Het effect van rosuvastatine op immuun activatie markers in Hiv-patienten die nog niet met HAART behandeld worden; een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde trial

Achtergrond

Ondanks het succes van combinatie antiretrovirale therapie (HAART) in de
Westerse wereld blijft de levensverwachting van HIV-patiënten nog steeds achter
bij die van de algemene bevolking. Vandaag de dag is deze toegenomen
mortaliteit grotendeels te wijten aan niet direct AIDS-geassocieerde
aandoeningen zoals hart- en vaatziekten en maligniteiten. Veel factoren kunnen
verantwoordelijk gehouden worden voor deze toename van niet-AIDS geassocieerde
morbiditeit en mortaliteit, zoals roken, toxiciteit van de HAART-medicatie of
sociaaleconomische factoren. Echter, de laatste jaren heeft een aantal
onderzoekers aannemelijk gemaakt dat voortgaande immuunactivatie een zeer
belangrijke rol speelt bij de pathogenese van deze niet direct AIDS-gebonden
aandoeningen.
Heel vroeg in het verloop van de Hiv-infectie worden de lymfklieren in de
mucosa van de tractus digestivus grotendeels vernietigd. Hierdoor ontstaat er
een defect in de afweer op het niveau van de mucosa van de tractus digestivus.
Laaggradige translocatie van intestinale bacteriën en bacterieproducten zoals
lipopolysaccharide (LPS) leidt tot een persisterende immuunactivatie bij
Hiv-geïnfecteerde patiënten. In een recent kleinschalig onderzoek bleek deze
microbiële translocatie geassocieerd te zijn met het uitblijven van een
adequaat herstel van het aantal CD4-positieve T-lymfocyten bij patiënten die
HAART gebruiken. LPS stimuleert macrofagen en circulerende monocyten tot de
productie van pro-inflammatoire cytokinen en langs deze weg wordt ook de
stolling geactiveerd. Bij HIV-patiënten en bij Rhesus makaken die geïnfecteerd
zijn met het zogenaamde simian immunedeficiency virus (SIV) blijken de
concentraties van LPS in de circulatie sterk toegenomen te zijn. Bovendien
bleken de circulerende LPS concentraties ook verhoogd te zijn bij patiënten die
niet met Hiv geïnfecteerd zijn maar die een zogenaamde idiopathische CD4
lymfopenie hebben. In een recente nadere analyse van de grootschalige SMART
studie bleek de mortaliteit van Hiv patiënten sterk te correleren met de
concentraties van het circulerende pro-inflammatoire cytokine interleukine-6
(IL-6) en met het D-dimeer, een maat voor de stollingsactivatie. Er wordt in
toenemende mate gesuggereerd dat het afremmen van deze immuunactivatie bij
HIV-patiënten gunstig zou kunnen zijn; het risico op niet-AIDS geassocieerde
aandoeningen (cardiovasculaire aandoeningen, maligniteiten) zou zo kunnen
afnemen.

Na binding aan lipoproteïne bindend eiwit (LBP) stimuleert LPS CD-14 positieve
monocyten en macrofagen via de TLR-4 receptor. Dit complexe proces leidt tot
intracellulaire signaaltransductie en vervolgens tot de productie van meerdere
pro-inflammatoire cytokinen zoals interleukine-1 (IL-1), tumor necrosis factor
(TNF) en IL-6. Bij Hiv-geïnfecteerden is er een toegenomen TLR expressie
waargenomen en er zijn polymorfismen in het TLR-gen beschreven die de
signaaltransductie beïnvloeden en die zodoende de ontstekingscascade afremmen.
Bij HIV-patiënten bleek een dergelijk polymorfisme het risico op actieve
tuberculose te vergroten.

Statines zijn krachtig werkzame lipiden-verlagende medicijnen die al vele jaren
op grote schaal worden voorgeschreven bij de primaire en secundaire preventie
van hart- en vaatziekten. Statines worden in het algemeen goed verdragen. De
mogelijke pleiotrope effecten van statines zijn nog steeds onderwerp van
discussie. Meerdere onderzoekers hebben anti-inflammatoire effecten van
statines aangetoond, en in twee recente onderzoeken is sprake van een remmend
effect van statines op de TLR-4 gemedieerde ontstekingsreactie. Bovendien bleek
in retrospectieve onderzoeken het gebruik van een statine het beloop van een
pneumonie gunstig te beïnvloeden, en een recent prospectief onderzoek kon dit
fenomeen bevestigen. In deze onderzoeken bleek het CRP significant minder sterk
verhoogd bij patiënten die met een statine behandeld werden voordat zijn met
een pneumonie werden opgenomen in het ziekenhuis. De recent gepubliceerde
grootschalige JUPITER studie toonde ook aan dat patiënten die behandeld werden
met rosuvastatine significant lagere concentraties van het high sensitive CRP
(hsCRP) hadden dan controlepatiënten, hetgeen duidt op een belangrijk
anti-inflammatoir effect. Het voorliggende gerandomiseerde
placebo-gecontroleerde onderzoek beoogt het effect van rosuvastatine op
immuunactivatie-parameters te inventariseren bij HIV-patiënten die nog niet met
HAART behandeld zijn.

Primaire doel van het onderzoek:
het effect onderzoeken van rosuvastatine 1dd 20 mg op de achtereenvolgende
indicatoren van immuunactivatie bij Hiv-patienten die nog geen HAART gehad
hebben: circulerend LPS, de expressie van TLRmRNA in volbloed, circulerend
IL-6, D-dimeer, hsCRP, en de expressie van CD38 en HLA-DR op CD4- en CD8
positieve lymfocyten. Bovendien worden de concentraties van micropartikels en
de endogenene trombine potentiaal als indicator van endotheelschade geevalueerd.
Secundaire doel van het onderzoek:
het effect onderzoeken van rosuvastatine 1dd 20 mg op de volgende parameters
bij Hiv-patienten die nog geen HAART gehad hebben: Hiv-viral load, het aantal
CD4-lymfocyten, totaal cholesterol en de cholesterol-subfracties, de ApoB/ApoA1
ratio, CK, lever enzymen, nierfunctie, volledig bloedbeeld alsmede op de
kwaliteit van leven door middel van de EuroQol-6D vragenlijst.

Dit is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleeerd therapeutisch
interventie onderzoek met een cross-over opzet. De patienten worden
gerandomiseerd toegewezen aan een tweetal groepen: de ene groep krijgt
rosuvastatine 20 mg/dag, de andere groep krijgt een placebo. De patienten
blijven gedurende 8 weken in de behandelgroep waaraan zij toegewezen zijn.
Daarna volgt een wash-out periode van 4 weken waarin geen medicatie gebruikt
wordt. Daarna volgt een tweede periode van 8 weken waarin de patienten, die in
de eerste behandelperiode rosuvastatine gekregen hebben, placebo krijgen, en
vice -versa. Na afloop van de tweede behandelperiode volgt nog een periode van
4 weken waarin de patienten geobserveerd worden. Gedurende het onderzoek worden
de patienten elke 4 weken gezien op de polikliniek. Tijdens deze
polikliniekbezoeken wordt er volgens het ondezoeksprotocol bloed afgenomen, er
wordt navraag gedaan naar symptomen, er vindt lichamelijk onderzoek plaats, en
er worden door de patienten vragenlijsten ingevuld.
Om betrouwbare referentiewaarden voor de experimentele laboratoriumbepalingen
te verkrijgen, wordt aan een tiental gezonde vrijwilligers, die qua leeftijd en
geslacht overeenkomen met de onderzoekspopulatie, gevraagd om tweemaal een
bloedmonster te doneren.
De te onderzoeken laboratoriumparameters zijn: circulerend LPS (middels de
LAL-assay), de expressie van TLRmRNA in volbloed met behulp van het PaxGene
systeem, TLR4 polymorfismen, circulerend IL-6, D-dimeer, hsCRP, en de expressie
van CD38 en HLA-DR op CD4- en CD8 positieve lymfocyten. Bovendien worden de
concentraties van micropartikels en de endogenene trombine potentiaal als
indicator van endotheelschade geevalueerd. Daarnaast worden geevalueerd:
Hiv-viral load, het aantal CD4-lymfocyten, totaal cholesterol en de
cholesterol-subfracties, de ApoB/ApoA1 ratio, CK, leverenzymen, nierfunctie,
volledig bloedbeeld alsmede de kwaliteit van leven door middel van de
EuroQol-6D vragenlijst.
28 dagen en op 1 dag voor het starten van de onderzoeksmedicatie worden
bloedmonsters worden afgenomen ter verkrijging van uitgangswaarden. Na het
starten van de onderzoeksmedicatie wordt er elke 4 weken bloed afgenomen.
Om het dubbelblinde karakter van het onderzoek te waarborgen wordt de
behandelend arts niet op de hoogte gesteld van de onderzoeksresultaten. Een
plaatselijke controlecommissie zal de laboratoriumresultaten wekelijks
beoordelen en wanneer er een ernstige bijwerking van de medicatie ontstaat zal
deze commissie intervenieren in deelname van de patient aan het ondezoek.

Inname van het statine rosuvastatine 20 mg, eenmaal per dag. De controlegroep ontvangt eenmaal per dag een placebo.

Belasting: de voornaamse belasting voor de patienten betreft het feit dat zij
gedurende 24 weken elke 4 weken naar het ziekenhuis moeten komen voor
bloedafname, bezoek aan de arts, en driemaal invullen van de vragenlijsten. De
hoeveelheid bloed die per keer wordt afgenomen bedraagt niet meer dan 50 ml,
hetgeen te verwaarlozen is als risico.
Risico voor de patienten is een eventuele bijwerking van rosuvastatine. Op het
optreden van een dergelijke bijwerking wordt nauwkeurig toegezien door afnemen
van de anamnese, controleren van CK en leverenzymen, en het afnemen van
vragenlijsten. Belasting en risico lijken acceptabel in het licht van de
vraagstelling waarbij de hypothese is dat deze patientencategorie zou kunnen
profiteren van vroegtijdige behandeling met een statine zodat het tijdstip
waarop met HAART moet worden gestart uitgesteld kan worden, en het bij
Hiv-patienten toegenomen risico op hart-en vaatziekten gedeeltelijk
geneutraliseerd zou kunnen worden. Bovendien is rosuvastatine een geregisteerd
geneesmiddel waarmee vele tienduizenden patienten behandeld worden zonder dat
dit tot onaanvaardbare bijwerkingen aanleiding geeft.