EEN GERANDOMISEERD, DUBBELBLIND, PLACEBOGECONTROLEERD ONDERZOEK MET OPLOPENDE, ENKELVOUDIGE DOSERINGEN, NAAR DE VEILIGHEID, VERDRAAGBAARHEID, FARMACOKINETIEK EN HET EFFECT VAN VOEDSEL VAN BCI-838 EN EEN OPEN-LABEL ONDERZOEK MET MINIDOSERINGEN OM VERSCHILLENDE BCI-632 PRO-DRUG KANDIDATEN TE VERGELIJKEN IN GEZONDE MANNELIJKE VRIJWILLIGERS

De onderzoeksmedicatie die zal worden toegediend (BCI-838, BCI-1038, BCI-1206
en BCI-1283) zijn nieuwe middelen die mogelijk gebruikt kunnen worden bij de
behandeling van stemmingsstoornissen. (bijvoorbeeld depressie). De
onderzoeksmedicatie bevindt zich nog in de ontwikkelingsfase.
BCI-632, de actieve vorm van BCI-838, BCI-1038, BCI-1206 en BCI-1283, is een
specifieke antagonist voor de metabotrofische glutamaat receptoren 2 en 3.
BCI-632 kan mogelijk nieuw hersenweefsel aanmaken, waaronder zenuwcellen, die
zorgen voor het doorgeven van signalen in de hersenen. Verwacht wordt dat
BCI-838, BCI-1038, BCI-1206 en BCI-1283 mogelijk een positief effect hebben op
stemmingsstoornissen.
Deze nieuwe middelen zijn niet geregistreerd als geneesmiddel. BCI-838 is al
wel eerder aan mensen toegediend. BCI-1038, BCI-1206 en BCI-1283 worden voor
het eerst aan de mens toegediend.

- evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van BCI-838 bij orale
toediening van enkelvoudige doseringen van BCI-838 in gezonde mannelijke
vrijwilligers
- bepalen van de farmacokinetiek van BCI-838 en BCI-632 bij orale toediening
van enkelvoudige oplopende doseringen BCI-838 in gezonde mannelijke
vrijwilligers
- bepalen van het effect van voedsel op de farmacokinetiek van BCI-838 en
BCI-632 na een enkelvoudige orale toediening van BCI-838 in gezonde mannelijke
vrijwilligers
- evaluatie en vergelijken van de relatieve biologische beschikbaarheid en
farmacokinetiek van BCI-632 na een orale toediening van verschillende pro-drug
kandidaten

Design:
Dit is een onderzoek in gezonde mannelijke vrijwilligers in één centrum,
bestaande uit een deel met enkelvoudige oplopende doseringen (SAD) met een
geïntegreerd voedsel effect (FE) deel met een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd studieontwerp en een biologisch beschikbaarheid deel met
een open-label studieontwerp om verschillende BCI-632 pro-drug kandidaten in
gezonde mannelijke vrijwilligers te vergelijken.
Het SAD deel bestaat uit 3 groepen van elk 8 gezonde vrijwilligers (Groep 1 en
2), elk deelnemend aan 2 perioden. In groep 4 bestaat de studie uit 1 periode.
In elke groep zullen 6 vrijwilligers een eenmalige dosis van BCI-838 toegediend
krijgen en 2 vrijwilligers zullen eenmaal placebo toegediend krijgen.
Het FE deel is geïntegreerd in het SAD deel en bestaat uit 1 groep van 8
gezonde mannelijke vrijwilligers die deelnemen aan 2 perioden (groep 1) met een
vaste volgorde. In de eerste periode zullen 6 vrijwilligers eenmaal een orale
dosis van BCI-838 toegediend krijgen in nuchtere toestand en 2 vrijwilligers
krijgen eenmaal een orale dosis van placebo toegediend in nuchtere toestand. In
de tweede periode krijgen 6 vrijwilligers eenmaal een orale dosis van BCI-838
na een maaltijd toegediend en 2 vrijwilligers krijgen eenmaal een dosis van
placebo toegediend na een maaltijd. De vrijwilligers ondergaan in beide
perioden dezelfde behandeling (BCI-838 of placebo).
Het MB deel bestaat uit 1 groep van 6 vrijwilligers die een enkelvoudige dosis
van 3 verschillende BCI-632 pro-drugs (BCI-1038, BCI-1206 en BCI-1283)
toegediend krijgen in 3 perioden in vaste volgorde.

Procedures en handelingen
Voorkeuring: demografische data, lichaamsgewicht en lengte (inclusief BMI),
medische geschiedenis, drugs en alcohol testen, HBsAg, anti HCV en anti-HIV
1/2, klinische laboratorium (inclusief klinische chemie, hematology en urine
onderzoek), lichamelijk onderzoek, vitale functies (inclusief systolische en
diastolische bloeddruk, polsslag, ademhaling en lichaamstemperatuur), ECG (in
drievoud), bijwerkingen en medicijngebruik
Elke opname: klinische laboratorium (inclusief klinische chemie, hematologie en
urine onderzoek), drugs en alcohol testen, bijwerkingen en medicijngebruik
Follow-up: klinische laboratorium (inclusief klinische chemie, hematologie en
urine onderzoek), lichamelijk onderzoek, vitale functies (inclusief systolische
en diastolische bloeddruk, polsslag, ademhaling en lichaamstemperatuur), ECG
(in drievoud), bijwerkingen en medicijngebruik

Observatieperiode
Groep 1 en 2: twee perioden in de kliniek, van Dag -1 tot 48 uur (dag 3) na
toediening.Bij deelnemers aan Groep 2 Periode 2 tot 72 h (Dag 4) na toediening.
Groep 4 1 periode in de kliniek van Dag -1 tot 72 uur na toediening,
Groep 3: drie perioden in de kliniek van Dag -1 tot 48 uur (dag 3) na toediening

Bloedmonsters
Voor PK van BCI-838 (alleen groep 1 en 2) en metaboliet BCI-632 in het plasma:
pre-dosis en 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 en 48 uur post-dosis.
Op 72 h post-dose extra PK blood afname wordt enkel in Periode 2 Groep 2 en in
groep 4 afgenomen.

Veiligheidsmaatregelen
Bijwerkingen: bijgehouden vanaf het moment dat het ICF is ondertekend tot en
met het follow-up bezoek; klinische laboratorium (inclusief klinische chemie,
hematologie en urine onderzoek): pre-dosis en 12 en 48 uur post-dosis; vitale
functies (inclusief systolische en diastolische bloeddruk, polsslag, ademhaling
en lichaamstemperatuur) en ECG (in drievoud): pre-dosis en 1, 2.5, 3.5, 4.5, 7,
12.5, 23, 35 en 47 uur post-dosis

Bioanalyse
Analyse van plasma PK monsters voor BCI-838 en metaboliet BCI-632 door het
bioanalytisch laboratorium van PRA International, gebruikmakend van een
gevalideerd liquid chromatografie-mass spectrometrie/mass spectrometrie methode

Studie medicatie Actieve medicatie: Actieve substanties: BCI-838 Activiteit: antagonisme van metabotropische glutamaat receptoren 2 en 3 Indicatie: stemmingsstoornissen Doseringsvorm: orale capsule Actieve medicatie: Actieve substanties: BCI-1038 Activiteit: antagonisme van metabotropische glutamaat receptoren 2 en 3 Indicatie: stemmingsstoornissen Doseringsvorm: orale capsule Actieve medicatie: Actieve substanties: BCI-1206 Activiteit: antagonisme van metabotropische glutamaat receptoren 2 en 3 Indicatie: stemmingsstoornissen Doseringsvorm: orale capsule Actieve medicatie: Actieve substanties: BCI-1283 Activiteit: antagonisme van metabotropische glutamaat receptoren 2 en 3 Indicatie: stemmingsstoornissen Doseringsvorm: orale capsule Placebo: Substantie: microcrystalline cellulose Activiteit: geen Indicatie: nvt Doseringsvorm: orale capsule Behandelingen SAD deel Groep 1: Periode 1: eenmalige orale dosis van 30 mg BCI-838 (n=6) of placebo (n=2) op Dag 1 in nuchtere toestand Periode 2: eenmalige orale dosis van 30 mg BCI-838 (n=6) of placebo (n=2) op Dag 1 na een maaltijd Groep 2: Periode 1: eenmalige orale dosis van 100 mg BCI-838 (n=6) of placebo (n=2) op Dag 1 in nuchtere toestand Periode 2: eenmalige orale dosis van 300 mg BCI-838 (n=6) of placebo (n=2) op Dag 1 in nuchtere toestand MB deel Groep 3: Periode 1: eenmalige orale dosis van 1 mg BCI-1038 (n=6) op Dag 1 in nuchtere toestand Periode 2: eenmalige orale dosis van 1 mg BCI-1206 (n=6) op Dag 1 in nuchtere toestand Periode 3: eenmalige orale dosis van 1 mg BCI-1283 (n=6) op Dag 1 in nuchtere toestand Voor elke vrijwilligers zal er een washout periode zijn van tenminste 5 dagen tussen de doseringen in elke periode.

In een voorgaand onderzoek met gezonde vrijwilligers, werden eenmalige
doseringen tot en met 3 mg BCI-838 goed verdragen. De gerapporteerde
bijwerkingen waren mild, van voorbijgaande aard en werden niet gerelateerd aan
de onderzoeksmedicatie.
Omdat BCI-1038, BCI-1206 en BCI-1283 in dit onderzoek voor het eerst aan de
mens zullen worden toegediend, zijn er tot op dit moment nog geen bijwerkingen
van deze middelen bij mensen gerapporteerd.
Het inbrengen van de verblijfscanule en het aanprikken kan pijnlijk zijn en kan
soms een bloeduitstorting tot gevolg hebben, maar het eigenlijke afnemen van
bloed is pijnloos. Er kan een lichte bloeding en/of een infectie optreden. De
kans dat deze complicaties zullen optreden is echter gering.