De doelstellingen van dit open-label onderzoek zijn het beoordelen van de werkzaamheid (GL-3-klaring), farmacokinetiek (PK) en de veiligheidsparameters (inclusief immunogeniciteit) van 2 alternatieve doseringsschema*s van Fabrazyme (0,5 mg/kg één…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Chromosoomafwijkingen, genwijzigingen en genvarianten
- Aangeboren metabolismestoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire werkzaamheidseindpunt is de histologische evaluatie van
GL-3-inclusies in het vaatendotheel van de bovenste huidlaag door middel van
histochemische lichtmicroscopie (LM) tijdens de screening of dag 1, week
52/jaar 1, week 156/jaar 3, en week 260/jaar 5.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire werkzaamheidseindpunten zijn het effect van de behandeling met
Fabrazyme op de klaring van GL-3 in plasma en urine, gemeten tijdens de
screening en één keer in de 3 maanden gedurende het eerste jaar (t/m week
52/jaar 1) en daarna één keer in de 6 maanden.
Achtergrond van het onderzoek
Dit is een gerandomiseerd, multicentra, multinationaal, open-label onderzoek
met parallelle groepen ter beoordeling van 2 alternatieve doseringsschema*s van
Fabrazyme (0,5 mg/kg q2w en 1,0 mg/kg q4w) voor de behandeling van mannelijke,
pediatrische patiënten met de ziekte van Fabry zonder ernstige symptomen die
hiervoor nog niet eerder zijn behandeld. Er zullen ongeveer 45 mannelijke
patiënten van * 5 en * 18 jaar worden behandeld met Fabrazyme. Patiënten
zullen bij aanmelding naar leeftijd worden ingedeeld (5 t/m 11 jaar (kinderen)
en 12 t/m 18 jaar (jongeren)) om ervoor te zorgen dat beide behandelingsgroepen
een vergelijkbare leeftijdssamenstelling hebben. Patiënten worden vervolgens
gerandomiseerd voor een behandeling met intraveneus (IV) toegediende Fabrazyme
in een dosering van ofwel 0,5 mg/kg q2w ofwel 1,0 mg/kg q4w. Patiënten worden
gedurende 5 jaar (260 weken) behandeld. Patiënten die aan specifieke criteria
voldoen kunnen de mogelijk krijgen Fabrazyme infusies thuis toegediend te
krijgen na week 28/maand 6/jaar 0,5 voor degenen die infusies één keer in de
twee weken (q2w) krijgen en na week 52/jaar 1 voor patiënten die één keer per 4
weken (q4w) Fabrazyme krijgen toegediend. Een onafhankelijke Data Monitoring
Committee (DMC) zal toezicht houden op de veiligheid, aanpassingen van de doses
en het ziekteverloop. Als er sprake is van een gedocumenteerde, significante
progressie van de ziekte van Fabry, dan kan de dosis Fabrazyme voor de
desbetreffende patiënten eventueel worden verhoogd tot het goedgekeurde
doseringsschema van 1,0 mg/kg q2w na overleg met en goedkeuring van de medisch
monitor van Genzyme, de onderzoeker en de DMC. Een patiënt die overstapt naar
een dosering van 1,0 mg/kg q2w zal verder worden onderzocht in het kader van
dit onderzoek. Na 5 jaar aan het onderzoek te hebben deelgenomen wordt
patiënten aangeraden aan de Fabry Registry
Doel van het onderzoek
De doelstellingen van dit open-label onderzoek zijn het beoordelen van de
werkzaamheid (GL-3-klaring), farmacokinetiek (PK) en de veiligheidsparameters
(inclusief immunogeniciteit) van 2 alternatieve doseringsschema*s van Fabrazyme
(0,5 mg/kg één keer in de 2 weken [q2w] en 1,0 mg/kg één keer in de 4 weken
[q4w]) voor de behandeling van mannelijke, pediatrische patiënten met de ziekte
van Fabry zonder ernstige symptomen die hiervoor nog niet eerder zijn
behandeld.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, multicentra, multinationaal, open-label onderzoek
met parallelle groepen ter beoordeling van 2 alternatieve doseringsschema*s van
Fabrazyme (0,5 mg/kg q2w en 1,0 mg/kg q4w) voor de behandeling van mannelijke,
pediatrische patiënten met de ziekte van Fabry zonder ernstige symptomen die
hiervoor nog niet eerder zijn behandeld. Er zullen ongeveer 45 mannelijke
patiënten van * 5 en * 18 jaar worden behandeld met Fabrazyme.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten worden behandeld met Fabrazyme in een dosering van 0,5 mg/kg q2w of 1,0 mg/kg q4w (respectievelijk 131 of 66 infusies). De infusies worden in eerste instantie toegediend met een snelheid van niet meer dan 15 mg/uur. Na 8 infusies en nadat is vastgesteld dat de patiënt het middel verdraagt, kan de infusiesnelheid geleidelijk worden verhoogd met 5mg/kg per infusie. Voor patiënten die zijn gerandomiseerd voor een dosering van 0,5 mg/kg q2w dient de totale duur van de infusie niet minder dan 45 minuten te bedragen en voor patiënten die zijn gerandomiseerd voor een dosering van 1,0 mg/kg q4w dient de duur van de infusie niet minder dan 1,5 uur te bedragen. De infusie snelheden kan constant zijn gedurende de infusieperiode of de infusiesnelheid kan trapsgewijs verhoogd worden. Patiënten dienen op de onderzoekslocatie of thuis gedurende ten minste één uur na elke infusie goed in de gaten te worden gehouden. Als er sprake is van een beschreven, significante progressie van de ziekte van Fabry, dan kan de dosis Fabrazyme voor de desbetreffende patiënten eventueel worden verhoogd tot het goedgekeurde doseringsschema van 1,0 mg/k q2w. Een dergelijke aanpassing is alleen toegestaan na overleg met en goedkeuring van de medische monitor van Genzyme, de onderzoeker en de DMC. Deze patiënten zullen verder worden onderzocht in het kader van dit onderzoek
Inschatting van belasting en risico
Omschrijving en inschatting van belasting en risico.
De belasting voor de proefpersonen bestaat uit:
1. Een significante tijdsinvestering, nl. gedurende het 1e studie jaar 14 tot
27 bezoeken aan het centrum, en gedurende jaar 2 t/m 5 jaarlijks 2 bezoeken aan
het centrum. Er vanuit gaande dat de patiënten overgaan naar thuis infusies. De
bezoeken nemen gemiddeld vrijwel een gehele werkdag in beslag.
2. De behandeling met Fabrazyme brengt naast de tijdsinvestering (zie boven)
ook de belasting van het inbrengen van een infuus met zich mee. Dit infuus zal
ook gebruikt worden voor het afnemen van bloed om zodoende de belasting zo
gering mogelijk te maken. Infusie met Fabrazyme kan leiden tot infusie reacties
(m.n. rillingen, ziek voelen) die in het algemeen goed reageren op verlagen van
de infusie inloopsnelheid.
3. Er worden invasieve onderzoeken gedaan:
A. Huidbiopten (4x). Dit brengt een geringe belasting met zich mee.
B. GFR meting d.m.v. de Iohexol techniek (6x). Dit brengt een significante
belasting met zich mee: de tijdsinvestering is meer dan 5 uur en er dienen twee
infusen (beide armen) te worden ingebracht.
C. PK bepalingen op dag 1 en jaar 1. Dit brengt een significante belasting met
zich mee: de tijdsinvestering is meer dan 8 uur en er dient een infuus te
worden ingebracht in de contralaterale arm.
D. Nierbiopten (optioneel 2x). Dit brengt een significante belasting met zich
mee. Het onderzoek wordt door kinderen in het algemeen als bedreigend ervaren.
Milde sedatie kan dit gevoel eventueel verminderen. Na het biopt dient het kind
gedurende een aantal uren bedrust te houden. Er is een gering (< 1%) risico op
ernstige complicaties die interventie noodzakelijk kunnen maken.
E. Oogonderzoek (optioneel 3x). Om goed in het oog te kunnen kijken worden
oogdruppels gebruikt die de pupil verwijden. De patiënt kan hierdoor een paar
uur wazig zien, en fel licht kan pijnlijk zijn.
Algemeen / deelnemers
Gooimeer 10
1411 DD Naarden
NL
Wetenschappers
Gooimeer 10
1411 DD Naarden
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De patiënt en/of de ouder(s)/voogd(en) van de patiënt dient/dienen een ondertekend toestemmingsformulier te overhandigen voordat er procedures kunnen worden uitgevoerd in het kader van dit onderzoek.
2. Bij de patiënt moet sprake zijn van een bevestigde diagnose van de ziekte van Fabry, vastgesteld aan de hand van een activiteit van Alfa-galactosidase A (Alfa-GAL) in leukocyten van > 4 nmol/uur/mg (deze bepaling verdient de voorkeur). Als bepaling op basis van de Alfa-GAL-activiteit in leukocyten niet mogelijk is,dan kan de patiënt geincludeert worden als een Alfa-GAL-activiteit in plasma van > 1,5 nmol/uur/ml is vastgesteld en alleen met goedkeuring van de medische monitor (Alle uitslagen zijn afkomstig van een centraal laboratorium).
3. Bij de patiënt moet accumulatie van globotriaosylceramide (GL-3) zijn aangetoond aan de hand van GL-3-concentraties in plasma (> 7,0 ug/ml) en/of in urine (> 0,03 mg GL-3/mmol creatinine). (Vastgesteld door centrale onderzoekslaboratoria).
4. De patiënt moet mannelijk en tussen de * 5 en * 18 jaar oud zijn
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Bij de patiënt is sprake van albuminurie (de albumine/creatinine-ratio in de eerste ochtendurine bedraagt >30 mg/g bij ten minste 2 van 3 opeenvolgende monsters die elk met een interval van ten minste 1 week zijn verkregen).
2. Bij de patiënt is sprake van een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van > 90 mL/min/1,73 m2, bepaald m.b.v. iohexol. Bij een gedocumenteerde lage proteine iname zijn waardes to 80 mL/min/1.73 m2 acceptabel mits overlegt met de Medische monitor van Genzyme.
3. De patiënt heeft een beroerte of een TIA (voorbijgaande ischemische aanval) gehad (gedocumenteerd) of, indien er een MRI (magnetische resonantie-beeldvorming) is uitgevoerd, er is sprake van heldere laesies van > 2 mm in de witte stof of de basale ganglia op T2- of FLAIR gewogen (Fluid Attenuated Inversion Recovery) beelden.
4. De patiënt lijdt aan ernstige en terugkerende acroparesthesieën die door de arts zijn beoordeeld als frequente (meer dan één keer per week) perioden van pijn gedurende ten minste 3 maanden die de uitvoering van dagelijkse activiteiten beïnvloeden, ongeacht de medicatie.
5. De patiënt heeft een einddiastolische verdikking van de achterwand van de linkerventrikel (LVPWTd) en/of een einddiastolische verdikking van het interventriculaire septum (IVSTd) van * 2 standaardafwijkingen (2 SD) in vergelijking met normale waarden (gebaseerd op de normale, aan het lichaamsoppervlak gerelateerde waarden, bepaald door Kampmann et al., 2000), vastgesteld op de onderzoekslocatie.
6. De patiënt heeft eerder een specifieke behandeling voor de ziekte van Fabry ondergaan.
7. De patiënt heeft in de 30 dagen voorafgaand aan zijn/haar deelname aan dit onderzoek deelgenomen aan een onderzoek waarbij een onderzoeksgeneesmiddel is toegediend/ingenomen.
8. Bij de patiënt is sprake van een medische aandoening of een andere omstandigheid die naar mening van de onderzoeker een belemmering zou kunnen vormen voor de therapietrouw van de patiënt.
9. Bij de patiënt is sprake van een medische aandoening of een andere omstandigheid, zoals diabetes mellitus, die naar mening van de onderzoeker de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen beïnvloeden.
10. De patiënt wordt behandeld met ACE-remmers (remmers van het angiotensine-converterend enzym)/AR-remmers (angiotensinereceptor-remmers).
11. De patiënt heeft een contra-indicatie zoals vermeld in de labels van Fabrazyme en/of iohexol (Omnipaque) 12. De patiënt of zijn/haar ouder(s)/wettelijke voogd(en) is/zijn niet bereid zich aan de protocoleisen te houden.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2007-005668-28-NL |
| CCMO | NL22244.018.08 |