Kan het verschil in expressie van erfelijk materiaal van patienten met reumatoide artritis de klinische respons op glucocorticoiden verklaren?

Reumatoïde artritis (RA) is een chronische auto-immuun ziekte die wordt
gekenmerkt door ontsteking en schade van gewrichten. Genezing is vooralsnog
niet mogelijk. In aanvulling op de bekende DMARD medicatie (zoals MTX) en de
biologicals (zoals anti-TNFα) worden ook corticosteroïden (glucocorticoïden;
GC) veelvuldig gebruikt in de behandeling van RA. Deze relatief goedkope
medicatie is bewezen effectief in het onderdrukken van ontsteking en beperken
van gewrichtsschade. Bekende bijwerkingen van prednisontherapie zijn vooral van
metabole aard, bv. steroid geinduceerde diabetes mellitus en
lipidstofwisselingstoornissen. Het is verder bekend dat een kwart tot een derde
van RA patiënten geen of niet voldoende effect op prednisontherapie tonen en
dus als GC nonresponders gelden. Totdat een (ontbrekend) effect van de
GC-medicatie klinisch geevalueerd wordt, zijn deze patienten dus aan een
potentiel schadelijk medicatie blootgesteld. Om dus een ineffectieve therapie
met bijwerkingen te voorkomen is het wenselijk patienten die geen baat zullen
hebben bij GC therapie van tevoren te identificeren.

Ons doel is om in de toekomst patienten die niet of minder reageren op GC aan
de hand van een lijst van markers te kunnen identificeren voordat de therapie
gestart wordt, om onnodige behandeling en het daarmee potentieel geassocieerde
optreden van bijwerkingen te voorkomen.

Om een lijst met markers (proteinen) voor het voorspellen van klinische
effectiviteit te vinden, is het nodig een groot aantal mogelijke proteinen
tegelijk in een grote populatie te onderzoeken om slechts een paar, die
verschillen tussen GC responders en nonresponders, te kunnen karakteriseren.
Echter is het testen van een groot aantal potentiële markers in een groot
cohort niet haalbaar. Daarom willen we een relatief nieuwe strategie toepassen
om van tevoren een selectie te maken van potentiële markers.
Hiervoor gaan we een beperkt aantal patiënten, die in onze klinische praktijk
GC-therapie ontvangen, door hun klinische beloop als responders (klinische
parameter: verbetering van DAS28 score volgens EULAR reposne criteria) of als
non-responders (klinische parameter: geen/onvoldoende verbetering van DAS28
score volgens EULAR reponse criteria) karakteriseren. Wij zullen beide vormen
van GC-therapie zoals in onze praktijk gehandhaafd, dus stootkuur en orale
therapie, onderzoeken.
Zowel van 10 orale- GC-therapie responders en 10 orale-GC-nonresponders als van
10 stootkuur-GC-therapie responders en 10 stootkuur-GC-nonresponders (dus in
totaal 2x 40 patienten) zal de genexpressie van T cellen en monocyten
onderzocht worden voor en na toediening van GC. Door m-RNA microarraytechniek
is het verschil in aan- dan wel uit-geschakelde genen tussen GC-responders en
GC-nonresponders op mRNA niveau te zien. Door het analyseprogramma (SAM,
treeview) wordt uit de data van deze microarray cDNA-chips een lijst opgesteld,
van genen die verschillend tot expressie komen in GC responders in vergelijking
met GC nonresponders. Die lijst wordt vervolgens door de onderzoeker
geevalueerd op basis van mate van het verschil van genexpressie (bv het
verschil van de enkele expressiewaarden en de significantie waarden) maar ook
qua praktische haalbaarheid voor toekomstige testen. (bv: is er een antistof
verkrijgbaar tegen het protein, wiens genexpressie verhoogd is?). Tenslotte
wordt van de oorspronkelijke lijst door de onderzoeker op basis van de
bovengenoemde criteria een selectie van enkele genen gemaakt, die vervolgens
middels RT-PCR of proteinassays in dezelfde patienten geverifieerd wordt.
Geselecteerde en geverifieerde markers worden dan in een nieuwe, korte lijst
samengevat. Deze zal vervolgens in een groot toekomstig cohort van RA patiënten
die starten met GC gevalideerd worden op de voorspellende waarde voor klinische
effectiviteit. De resultaten zullen uiteindelijk leiden tot een GC
behandelschema gericht op de individuele patiënt.

Er is geen extra belasting of risico voor de patient, omdat de patienten
volgens dagelijkse klinische praktijk worden behandeld en er geen toegevoegde
behandeling voor het onderzoek plaats vindt.