BE-STRONG HCM:
Biomarkers, inspanning en MRI ter verkrijging van nieuwe inzichten op het gebied van hypertrofische cardiomyopathie

Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is de meest voorkomende genetische
aandoening, die gekarakteriseerd wordt door een zeer uitgesproken verdikking
van de hartspier (hypertrofie) zonder dat een andere aandoening deze
hypertrofie kan verklaren. Het klinisch beloop van deze patiënten is zeer
wisselend en kan zich uiten in het optreden van plotse dood op jonge leeftijd,
hartfalen op latere leeftijd veroorzaken waarbij sprake is van uitgebreide
fibrose van het hart, maar ook volledig asymptomatisch blijven tot op oudere
leeftijd. De risicostratificatie die tegenwoordig wordt toegepast is niet
toereikend om het risico van de individuele HCM patiënt te kunnen inschatten.
Daarnaast weten we van mutatie dragers zonder hypertrofie van het hart dat de
klinische fase met hypertrofie zich alsnog op latere leeftijd kan ontwikkelen.
Van deze groep patiënten is echter niet bekend wanneer de hypertrofie zich
aankondigt en bij wie deze zal gaan ontstaan.
Het gebrek aan deze informatie hangt nauw samen met het ontbreken van inzicht
in de pathofysiologie van de ziekte. Wel is uit onderzoek gebleken dat bij
patiënten met HCM het optreden van een zuurstofgebrek (ischemie) een
belangrijke rol speelt bij zowel de progressie van de ziekte als bij de
ontwikkeling van klinische eindpunten. Ook is het optreden van ischemie op
cellulair niveau mogelijk van belang bij mutatie dragers zonder dat sprake is
van hypertrofie noch van obstructief kransslagaderlijden.
Ondanks de belangrijke rol die in de ontwikkeling van ziekte bij HCM patiënten
aan ischemie wordt toegeschreven, is de positie van troponine, uitgebreid
onderzocht als biomerkstof voor hartschade in het kader van het hartinfarct,
bij HCM patiënten nauwelijks tot niet onderzocht.
Derhalve willen we met het huidige onderzoek uitzoeken welke rol de vrijkomst
van troponine uit het hart na inspanning speelt in de volgende twee groepen: 1)
bij mutatie dragers zonder hypertrofie en 2) bij HCM patiënten met hypertrofie.
Het doel is om bij mutatie dragers zonder hypertrofie te onderzoeken of
vrijkomst van troponine uit het hart na inspanning misschien een voorspeller is
voor het ontstaan van hypertrofie. Bij klinische HCM patiënten wordt onderzocht
of troponine vrijkomst is geassocieerd met progressie van de ziekte en het
optreden van klinische eindpunten.

Het doel van het onderzoek is drievoudig: 1) om uit te zoeken of er vóór
inspanning al verhoogde troponine kan worden gemeten in het bloed van een HCM
patiënt en of er ná inspanning troponine in het bloed van een HCM patiënt
vrijkomt, 2) om de relatie tussen troponine vrijkomst en fenotypische kenmerken
van HCM patiënten te bestuderen, 3) om de relatie uit te zoeken tussen
vrijkomst van troponine uit het hart als biomerkstof voor hartschade en de
ontwikkeling van hypertrofie van de hartspier in mutatie dragers, en klinische
eindpunten in HCM patiënten met hypertrofie.

Alle geschikte deelnemers met klinische HCM met hypertrofie van het hart en
mutatie dragers zonder hypertrofie zullen een MRI, een fiets-inspanningstest en
een bloedafname (om serum troponine te meten) ondergaan op baseline. Zes en 24
uur na de inspanningstest wordt nogmaals bloed afgenomen om de serum troponine
concentratie in het bloed te bepalen. Troponine vrijkomst zal worden gemeten en
een stijging na inspanning zal worden gedefinieerd als een meer of gelijk aan
20% stijging van de troponine concentratie ten opzichte van baseline. Op dag
730 (+ 7 dagen) en op dag 1826 (+ 35 dagen) zal telefonisch de klinische
follow-up worden gedaan. Troponine vrijkomst uit het hart zal onder andere
worden geassocieerd met de aanwezigheid en uitgebreidheid van fibrose en oedeem
in het hart zoals vastgelegd wordt met MRI. Bij de mutatie dragers zal tijdens
follow-up worden nagegaan of sprake is geweest van de ontwikkeling van
hypertrofie. Bij klinische HCM patiënten worden de klinische eindpunten
genoteerd, zoals plotse hartdood en het optreden van hartfalen en
ritmestoornissen. De vrijkomst van troponine na inspanning zal worden
geanalyseerd in multivariabele analyse waarbij gekeken wordt naar de associatie
met bovengenoemde eindpunten.

In het begin moeten de deelnemers 3 keer een bezoek aan het ziekenhuis brengen.
Daarna zullen zij na twee jaar en na 5 jaar opgebeld worden om na te gaan hoe
het met ze gaat. De belangrijkste risico*s zijn beperkt tot een mogelijk
allergische reactie op het contrastmiddel (tussen 0 -1%) dat gegeven wordt bij
de MRI, en een zeer lage kans op de ontwikkeling van nefrogene systemische
fibrose (zie publicaties 80-82 van het protocol). Deelname wordt veilig geacht
wanneer HCM patiënten voldoen aan alle inclusie- en exclusiecriteria. Zo worden
alleen deelnemers geïncludeerd met een goede nierfunctie, hetgeen neerkomt op
een glomerulaire filtratie snelheid van meer dan 30mL/min/m2. Nefrogene
systemische fibrose wordt namelijk vooral beschreven bij patiënten met een
slechte nierfunctie.
Ook het ondergaan van een fietstest is veilig bij een patiënt met HCM mits
degene die een ernstige uitstroombaanobstructie hebben worden geëxcludeerd. Dit
is dan ook een exclusie criterium voor deelname aan de studie.
Deelname aan dit onderzoek betekent voor de deelnemers dat zij qua tijd en
moeite belast zullen worden. Daarvoor worden zij in enige mate financieel
gecompenseerd middels een reiskostenvergoeding.
Indirect zullen deelnemers mogelijk ook profijt hebben. Het huidige onderzoek
biedt de mogelijkheid om meer inzicht te krijgen in het mechanisme van de
ziekte. Hierdoor kunnen mogelijk in de toekomst betere diagnostische middelen,
prognostische modellen en behandelingsstrategieën worden ontwikkeld. Dit moet
ertoe leiden dat in de toekomst bij deze jonge en actieve populatie meer
therapeutische opties ontwikkeld kunnen worden.