De effecten van bilirubine infusie op de activatie van de aangeboren afweer tijdens humane endotoxinemie.;Een parallel, open label, placebo gecontroleerde pilot studie.

Orgaanfalen tijdens sepsis wordt voornamelijk veroorzaakt door inflammatie, de
productie van vrije radicalen en vasculaire schade. Het endogeen geproduceerde
ongeconjugeerde bilirubine wordt beschouwd als een van de meest krachtige
antioxidanten van het menselijk lichaam.

In dierexperimenten is aangetoond dat bilirubine beschermd tegen onsteking en
onsteking-geinduceerde sterfte. Recente studies door onze onderzoeksgroep
toonden gunstige effecten als bilirubine werd verhoogd door het gebruik van
atazanavir. Tijdens deze experimenten werd LPS (lipopolysaccharide, dit model
wordt ook wel 'humane endotoxinemie' genoemd) toegediend wat een
ontstekingsreactie veroorzaakt. Deze ontstekingsreactie werd bij proefpersonen
met een verhoogd bilirubine gemoduleerd en vasculaire hyporeactiviteit tijdens
ontsteking kon worden voorkomen. Destijds was bilirubine voor intraveneuze
toediening nog niet beschikbaar. Inmiddels is dit wel het geval en een recente
studie van collega Douwe Dekker van de Farmacologie-Toxicologie uit dit centrum
heeft laten zien dat bilirubine toediening veilig kan geschieden en voor een
voorspelbare concentratie bilirubine na toediening zorgt.
Omdat we niet kunnen uitsluiten dat de gunstige effecten zoals gevonden in de
studie met atazanavir direct gerelateerd zijn aan dit middel en ook omdat
atazanavir gebruik voor patienten met sepsis niet wenselijk is (door
bijwerkingen en de onmogelijkheid om de concentratie van bilirubine goed te
reguleren) zullen aanvullende experimenten met bilirubine intraveneus
waardevolle aanvullende informatie opleveren.

Wij willen de anti-inflammatoire en vasculaire effecten van intraveneus
toegediend bilirubine onderzoeken met behulp van het humane endotoxemie model.
In dit model kunnen de belangrijkste aspecten van de immuunrespons op LPS
worden onderzocht in vivo. Het humane endotoxemie model dient als een waardevol
instrument om nieuwe potentiele behandelingsstrategien te onderzoeken in een
gestandardiseerde setting.

Het primaire doel van het onderzoek is het bepalen van het effect van
hyperbilirubinemie op systemische activatie van het aangeboren immuunsysteem
tijdens humane endotoxinemie.

Overige doelen zijn:
- Bepalen of de oxidatieve stress tijdens endotoxinemie kan worden beinvloed
door bilirubine
- Bepalen of de vasculaire hyporeactiviteit op vasodilatoren acetylcholine en
nitroglycerine kan worden voorkomen door intraveneus toegediende bilirubine.
Tevens wordt gekeken of hyperbilirubinemie effecten heeft op de afgifte van
diverse adhesiemoleculen.
- Bepalen of subklinische nierschade kan worden gemoduleerd door
hyperbilirubinemie
- Het bepalen van de effecten van hyperbilirubinemie op de HO-1 en iNOS
activiteit.

Gerandomiseerde open label placebo gecontroleerde studie tijdens experimentele
endotoxinemie in gezonde vrijwilligers.

Proefpersonen worden geincludeerd in 1 van 3 protocollen: 1. 2 proefpersonen krijgen 2.9 mg/kg bilirubine (opgelost in albumine 200 mg/ml). 2. 10 proefpersonen krijgen 387 mg/kg albumine welke dient als placebo voor de oplossing waarin zich ook bilirubine bevind. De hoeveelheid toegediend albumine in beide groepen is gelijk (genormaliseerd voor kg lichaamsgewicht). Na 15 minuten wordt 2 ng/kg LPS (E coli O:113) toegediend. 3. 10 proefpersonen krijgen eerst 2.9 mg/kg bilirubine (opgelost in albumine 200 mg/ml). Na 15 minuten wordt 2 ng/kg E. coli LPS toegediend/

Een medisch interview en lichamelijk onderzoek maken deel uit van deze studie.
Bilirubine voor infusie veroorzaakte in de studie naar veiligheid, kinetiek en
dynamiek van collega D. Dekker geen ernstige bijwerkingen. Tevens is dit niet
te verwachten op grond van studies in het verleden waarvoor wij verwijzen naar
het IMPD. Bij 3 proefpersonen was er sprake van een adverse event welke als
ongerelateerd aan het middel zijn beoordeeld. (1 proefpersoon maakte een
bijna-collaps mee bij het prikken van de infusen, 1 proefpersoon bleek 10 dagen
na deelname een appendicitis te hebben en bij 1 proefpersoon werd 1 uur na
toediening van bilirubine een variatie/versnelling in het hartritme
geobserveerd, hiervoor is de cardioloog geconsulteerd welke vaststelde dat het
hier om normale, fysiologische, variaties in het hartritme ging welke geen
verdere consequenties hebben.
Toediening van LPS induceert griep-achtige symptomen gedurende ongeveer vier
uur. In totaal zal per vrijwilliger ongeveer 400 mL bloed worden afgenomen en
zal urine worden verzameld.
De vrijwilligers hebben geen direct voordeel van deelname aan het onderzoek.
Een vergoeding zal worden uitgekeerd.