Dipeptide Alanyl Glutamine en postoperatieve insuline resistentie in colon carcinoom patienten

De probleemstelling voor het huidige onderzoek is tweeledig. Ten eerste;
Patiënten met een coloncarcinoom zijn oudere fragiele patiënten die een
middelgrote tot grote operatie moeten ondergaan. In vergelijking met de
jongere patiënt heeft de oudere patiënt een verminderde cellulaire afweer,
slechtere antioxidante status en is ongevoeliger voor de werking van insuline.
Deze karakteristieken zorgen voor een toegenomen risico op postoperatieve
complicaties. Recent is aangetoond dat vooral de verminderde gevoeligheid voor
insuline belangrijk is bij het optreden van complicaties. Interventies gericht
op het verbeteren van het effect van insuline hebben bij intensive care
patiënten zelfs tot een significante daling van de mortaliteit geleid. De
insuline resistentie die optreedt na colonchirurgie is ongewenst omdat het de
anabole herstelreactie vertraagd. Het voorkomen van deze respons zou het
herstel gunstig kunnen beïnvloeden. Ten tweede; Glutamine is een conditioneel
essentieel aminozuur dat tijdens normaal metabolisme in voldoende hoeveelheid
kan worden gemaakt in het lichaam om de behoefte te dekken. Tijdens perioden
van postoperatieve ontsteking en katabolie wordt glutamine snel verbruikt
terwijl de productie hierbij achter blijft zodat een tekort ontstaat. Omdat
glutamine belangrijk is voor een anabole stofwisseling en een antioxidante en
anti-inflammatoire werking heeft, belemmert een tekort het herstel na een
operatie. In deze situaties wordt de aanwezigheid van glutamine in het lichaam
afhankelijk van toediening van glutamine. Glutamine wordt echter niet
toegediend in deze situaties. De inflammatoire respons zoals bij colonchirurgie
leidt tot de vorming van een aantal mediatoren die belangrijk zijn in de genese
van insuline resistentie. Omdat glutamine deze respons kan verminderen zou het
de insuline resistentie kunnen voorkomen. Recente studies bij trauma patiënten
en intensive care patiënten tonen dat glutamine inderdaad de gevoeligheid voor
insuline bij deze patiënten vergroot. De probleemstelling bestaat enerzijds uit
een groep patiënten die zeer gevoelig is voor postoperatieve insuline
resistentie en het ontwikkelen van complicaties in een situatie waarin
anderzijds een tekort is aan glutamine waarvan is aangetoond dat het de
gevoeligheid voor insuline bij bepaalde patiënten kan verhogen.

Het onderzoek probeert aan te tonen dat glutamine toediening, parenteraal of
enteraal, aan patiënten met een coloncarcinoom de postoperatieve insuline
resistentie kan voorkomen.

Het onderzoek is een dubbel geblindeerde, gerandomiseerde studie naar de
effecten van glutamine op het optreden van postoperatieve insuline resistentie
bij patiënten met een coloncarcinoom.
Patiënten met een coloncarcinoom, die een open colonresectie met aanleggen van
een primaire anastomose ondergaan, worden gerandomiseerd in een groep die 0.5
gr/kg lichaamsgewicht glutamine intraveneus toegediend krijgt of in een groep
die 0.5 gr/kg lichaamsgewicht glutamine enteraal toegediend krijgt of in een
groep die een placebo krijgt.
De toediening van glutamine zal in de vorm van het dipeptide alanyl-glutamine
(Dipeptiven Fresenius Kabi) worden toegediend als continu startend via een
infuus of maagsonde 24 uur voorafgaande aan de operatie tot 24 uur na de
operatie. Twee dagen voorafgaande aan de operatie en op de eerste
postoperatieve dag zal een hyperinsulinemische, euglycemische glucose clamp
worden verricht om de aan de operatie gerelateerde insuline resistentie te
meten. Tevens zullen bloedmonsters worden afgenomen om de inflammatoire (NF
Kappa B in leukocyten, CRP en interleukine 6) en oxidatieve respons
(F2-Isoprostane en glutathion) te meten.
In iedere groep zullen 10 patiënten worden geincludeerd, hetgeen voldoende is
om de hypothese te testen, gezien de uiterst gevoelige clamp techniek.
Patiënten die medicatie gebruiken die interveniëren met een normale insuline
gevoeligheid zoals corticosteroiden, bètablokkers, en patiënten met diabetes
mellitus, een BMI boven de 30 kg/m2 of een verhoogde APTT/PTT, zullen worden
geëxcludeerd.
In 2010 zal een amendent worden ingediend bij de METC Noord Holland met als
doel om in april 2010 te kunnen starten. De benodigdheden om een
hyperinsulinemische euglycemische clamp te verrichten zijn voorhanden en zal
plaatsvinden in de metabole kamer. Jaarlijks worden ongeveer 90 patiënten voor
een coloncarcinoom geopereerd. De verwachting is dan ook dat binnen een jaar de
inclusie zal zijn afgerond.

Patiënten met een coloncarcinoom, die een open colonresectie met aanleggen van een primaire anastomose ondergaan, worden gerandomiseerd in een groep die 0.5 gr/kg lichaamsgewicht glutamine intraveneus krijgen toegediend of in een groep die 0.5 gr/kg lichaamsgewicht glutamine enteraal toegediend krijgt of in een groep die een placebo krijgt. De toediening van glutamine zal in de vorm van het dipeptide alanyl-glutamine (Dipeptiven Fresenius Kabi) worden toegediend als continu startend via een infuus of maagsonde 24 uur voorafgaande aan de operatie tot 24 uur na de operatie. Vier tot acht dagen voorafgaand aan de operatie en op de eerste postoperatieve dag zal een hyperinsulinemische, euglycemische glucose clamp worden verricht om de aan de operatie gerelateerde insuline resistentie te meten. Tijdens deze clamp dagen zal er per keer 2 maal een spierbiopt worden afgenomen. Tevens zullen bloedmonsters worden afgenomen om de inflammatoire (NF Kappa B in leukocyten, CRP en interleukine 6) en oxidatieve respons (F2-Isoprostane en glutathion) te meten. Tijdens de operatie zal door de chirurg lever- en vetbiopten afgenomen worden.

Risico's: Wondinfectie, haematoom/bloeding door het biopt.
Belasting: 2 maal 7 uur voor de clamp methode