Een fase Ib/II studie naar the combinatie van RAD001 met trastuzumab en paclitazel in patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker

Wekelijkse paclitaxel in combinatie met trastuzumab is onderzocht bij
HER2-positieve patiënten met eerder behandelde en eerder onbehandelde
gemetastaseerde borstkanker, en heeft responspercentages tussen 56% en 81%
laten zien met een lage incidentie van graad-3/4-toxiciteit.
De optimale duur van behandeling met trastuzumab is momenteel niet bekend, maar
er zijn steeds meer aanwijzingen die erop wijzen dat voortgezette behandeling
met trastuzumab zelfs na progressie van de ziekte, bij verandering van
comedicatie in de vorm van een ander cytostaticum, klinisch voordeel kan
opleveren.
De preklinische basis is gelegd voor de combinatie van een mTOR-remmer met
trastuzumab; verlies van PTEN voorspelt weerstand tegen trastuzumab.
Aanwijzingen dat remming van de mTOR-keten de werkzaamheid van paclitaxel kan
verhogen, is aangetoond met RAD001 in preklinische modellen.
RAD001 (everolimus), een derivaat van sirolimus, is een
signaaltransductieremmer die werkt door selectieve remming van mTOR
(zoogdierdoel van sirolimus), een serine/threoninekinase die is betrokken bij
de P13/AKT-keten en die essentieel is voor de regulatie van celgroei en
proliferatie in vele celsystemen.
Preklinische onderzoeken hebben aangetoond dat RAD001 een krachtige remmer is
van de proliferatie van een reeks menselijke in-vitrotumorcellijnen en hij remt
in-vivotumorgroei bij diverse diermodellen.
RAD001 wordt momenteel zowel als monotherapie als in combinatie met andere
antikankermedicijnen geëvalueerd in klinische trials. Resultaten uit een vroeg
stadium tonen aan dat RAD001 over het algemeen goed wordt verdragen en dat
behandeling met één medicijn langdurige stabilisatie van de ziekte kan
bewerkstelligen en zelfs tumorregressie bij een deel van de patiënten.

De werkzaamheid van de dosishoogte/dosering(en) van RAD001 evalueren die is
aanbevolen in het fase-I-onderzoek met combinatie van trastuzumab en
paclitaxel. Die zal worden gebaseerd op de evaluatie van het algehele
responspercentage volgens RECIST-criteria [Post-Text Supplement 1].

In fase II zal een ononderbroken dosering van dagelijks 10 mg RAD001 worden
gebruikt. (Er zal maar één arm worden gebruikt.)

Behandeling zal elke 28 dagen worden herhaald gedurende ten minste 6 cycli,
tenzij er aanwijzingen zijn voor progressie of ontstaan van onacceptabele
toxiciteit. Na voltooiing van de chemotherapie (of vroegtijdig staken van
chemotherapie) mogen patiënten RAD001 op een dagelijkse of wekelijkse basis
blijven gebruiken in combinatie met trastuzumab of alleen (indien trastuzumab
vroegtijdig wordt gestaakt vanwege toxiciteit), totdat sprake is van
progressieve ziekte of onacceptabele toxiciteit.

Patiënten krijgen de instructie om een dagelijkse dosis van 10 mg RAD001 in te nemen. De tabletten bevatten elk 2,5/ 5/ 10 mg.

Na de screeningperiode moeten patiënten tijdens de eerste 6 cycli een keer per
week naar het ziekenhuis komen. (Kernfase)
Na 6 cycli begint de verlengingsfase van het onderzoek voor patiënten die nog
geen progressieve ziekte hebben. Tijdens de verlengingsfase moeten patiënten op
dag 1, 8 en 15 van elke cyclus (cyclus duurt 21 dagen) naar het ziekenhuis
komen.
Tumorevaluatie zal elke 8 weken tijdens het hoofdonderzoek gedaan worden en
elke 9 weken tijdens de extensiefase.
Gebruik van RAD001 kan bijwerkingen met zich meebrengen.