Onderzoek naar de veiligheid, draaglijkheid en doeltreffendheid van ESBA1008 versus LUCENTIS® voor de behandeling van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie

Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (LMD) is een aandoening die samengaat
met veroudering en waarbij het scherpe, centrale gezichtsvermogen geleidelijk
achteruitgaat. Centraal zicht is vereist voor het duidelijk zien van voorwerpen
en voor alledaagse taken als lezen en autorijden. De vorm van geavanceerde LMD
die wordt onderzocht in dit klinisch onderzoek wordt normaal ook natte LMD
genoemd.

Exudatieve (natte) LMD wordt gekarakteriseerd door de groei van choroidale
vaten door het Bruch*s membraan en binnen het neuraal netvlies. De nieuw
gevormde vaten hebben de neiging om bloed en vloeistoffen te lekken waardoor
netvlies oedeem veroorzaakt wordt. Dit verstoort het neuraal netvlies wat leidt
tot een verlies van het gezichtsvermogen. De groei van deze nieuwe vaten wordt
vergezeld door woekering van fibrotisch weefsel. Uitbreiding van deze
fibrotische laesies tot in de gele vlek resulteert in progressief, ernstig en
onomkeerbaar gezichtsverlies. Zonder behandeling zullen de meeste aangetaste
ogen binnen de 12 maanden een slecht centraal zicht hebben.

Vasculaire Endotheliale Groeifactor (VEGF) is een goed bevestigd klinisch
doelwit voor de behandeling van exudatieve LMD. Anti-VEGF behandelingen , zoals
Lucentis® (comparator), stoppen de groei van neovasculaire laesies en doen het
netvlies oedeem afnemen. Het studieproduct, ESBA1008, is een inhibitor van VEGF
die wordt ontwikkeld voor de behandeling van neovascularisatie gerelateerd met
exudatieve LMD. Het bindt op de receptorbindingsplaats van VEGF waardoor de
interactie van VEGF met zijn receptoren VEGFR1 en VEGFR2 op het oppervlak van
de endotheelcellen wordt voorkomen.

Niet-klinische studies hebben aangetoond dat het studieproduct, ESBA1008, op
zijn minst even werkzaam is als Lucentis met een gelijkaardige vitreale
halveringstijd als Lucentis en een beduidend lagere systemische blootstelling
in vergelijking met Lucentis. De systemisch lage blootstelling suggereert een
goed veiligheidsprofiel zelfs bij hoge dosis. De hogere dosis, gelijkaardige
halveringstijd en de op zijn minst gelijkaardige werkzaamheid van ESBA1008
suggereren een langere effect duur in vergelijking met Lucentis.

Het beoordelen van de veiligheid, de draaglijkheid en de doeltreffendheid van
de behandeling op oculaire uitkomsten na een enkelvoudige intravitreale
toediening van ESBA1008 vs. Lucentis bij patiënten met exudatieve LMD.

Dit is een prospectief, actief gecontroleerd, dubbelblind, toenemende
enkelvoudige dosis, multicentrisch, gerandomiseerd onderzoek. Patiënten met
exudatieve LMD krijgen een enkele intravitreale dosis van ESBA1008 of
Lucentis®. De patiënten zijn normaal voor een duur van ongeveer 6 maand in de
studie.

Er zullen 3 (0,5mg, 3mg en 4,5mg ESBA1008) opeenvolgende ingesloten cohorten
zijn waarin de patiënten zullen worden gerandomiseerd naar ESBA1008 of Lucentis
in een verhouding van 5:2. Patiënten in het eerste dosiscohort zullen
gerandomiseerd worden naar de laagste dosis van ESBA1008 (0,5mg) of Lucentis.
De insluiting van de eerste vier patiënten van de cohort zal sequentieel
plaatsvinden. Nadat de eerste patiënt de intravitreale injectie heeft gekregen,
zullen patiënten 2 tot 4 hun intravitreale injectie krijgen na het verstrijken
van tenminste een interval van 24 uur tussen elke patiënt. Zodra de eerste 4
patiënten van het cohortde intravitreale injectie hebben gekregen, kunnen de
resterende patiënten parallel worden behandeld. Nadat de laatste patiënt van
dit cohort is opgevolgd gedurende 7(+1) dagen, zal er een uitgebreide controle
worden uitgevoerd van de oculaire en systemische veiligheidsparameters door het
Medical Safety departement en de medische monitor. De initiatie van het volgend
cohort met een hogere dosis zal gebaseerd zijn op de beoordeling van het
Medical Safety departement en de medische monitor dat de behandeling een
aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft bij alle patiënten in het huidig cohort.
Als de behandeling een aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft, zal de insluiting
voor het volgend cohort starten en zullen de patiënten op dezelfde manier
worden gerandomiseerd naar de volgende dosis van ESAB1008 als in het vorig
cohort.

De maximaal verdragen dosis (MTD) van ESBA1008 zal worden vastgesteld aan de
hand van de veiligheidsevaluatie. Zodra de MTD is vastgesteld, zal het
MTD-cohort worden uitgebreid voor een verdere beoordeling van de veiligheid en
verdraagzaamheid van ESBA1008 bij een MTD en het schatten van de werkzaamheid
voor een toekomstig bevestigend onderzoek.

Intravitreale injectie

Er wordt van de patiënten gevraagd dat ze in 6 maanden tijd 13 keer naar het
ziekenhuis komen voor een oogheelkundig onderzoek. Elk bezoek zal tussen de 1 à
2 uur duren, uitzonderlijk kan dit 3 uur zijn. Geen enkele van de onderzoeken
zijn experimenteel.

De patiënten zullen een enkelvooudige intravitreale dosis van ESBA1008 of
Lucentis ontvangen. Zoals elk geneesmiddel kan deze medicatie bijwerkingen
veroorzaken, hoewel niet iedereen daarmee te maken krijgt.

Omdat ESBA1008 voor het eerst bij de mens wordt toegediend, weten we niet welke
bijwerkingen zouden kunnen optreden.

Mogelijke bijwerkingen waargenomen bij om het even welke injectie in het oog
kunnen zijn:
* rode ogen
* oogpijn
* gevoeligheid voor licht
* wijziging in zicht
* ernstige oogontsteking (endoftalmitis)
* loslatend netvlies
* druktoename in het oog

Informatie over de mogelijke bijwerkingen werd verkregen door kennis over de
bijwerkingen van Lucentis en dierproeven.
ESBA1008 werd getest in doseringen tot 6 mg, in drie keer toegediend gedurende
een periode van drie weken en gevolgd gedurende 4 weken bij kleine
cynomolgus-apen. Deze hoogste dosis komt overeen met een dosis die 3,6 keer
hoger is dan de hoogst geplande klinische dosis (4,5 mg) in dit onderzoek. Bij
deze hoge doseringen verdroegen de apen het geneesmiddel goed en was het veilig
in gebruik. Deze dierproef toonde vergelijkbare graden en duur aan van minimale
ontsteking bij alle doseringen die werden gegeven, waaronder de placebo die
bestond uit dezelfde stoffen, maar dan zonder het werkzame bestanddeel. Daarom
is het waarschijnlijker dat de bijwerking is opgetreden als gevolg van de
injectieprocedure in plaats van het gebruik van ESBA1008. De minimale
ontstekingsreactie wordt in verband gebracht met wat jeuk in het oog en enkele
kleine partikels worden waargenomen. Deze partikels blijven gedurende ongeveer
48 uur in uw oog en moeten 7 dagen na de injectie volledig verdwenen zijn. De
ogen van de apen waren aan het einde van het onderzoek weer helemaal normaal.
Er was geen bijwerking van de netvliesfunctie of pathologie waargenomen bij
enige dosis. Alleen een hele kleine hoeveelheid ESBA1008 komt in het lichaam
terecht. De concentratie ESBA1008 in het bloed is 7000 keer lager dan de
concentratie in het oog. Er waren geen tekenen van toxiciteit van het lichaam
of enige pathologische afwijkingen. Daarom wordt ESBA1008 geïnjecteerd in het
oog zelfs bij een maximale dosis van 6mg in de ogen van de patiënten, hoewel
niet gepland in deze studie, als veilig beschouwd.

Indien de patiënt wordt toegewezen aan Lucentis zullen de risico's dezelfde
zijn als wanneer hij/zij deze behandeling buiten het onderzoek zou krijgen.
Hoewel het zelden voorkomt, kunnen oog- (bijv. bloedklonters en arteriële
tromboembolische voorvallen) en niet-ooggerelateerde aandoeningen optreden.
Ernstige bijwerkingen kwamen zelden voor en bestonden uit een ontsteking in het
oog en een druktoename in het oog.
De meest voorkomende ooggerelateerde bijwerkingen bestonden uit rode ogen,
oogpijn, kleine vlekjes in het zicht, gevoel dat er iets in het oog zit en
toename in traanvorming. De meest voorkomende niet-ooggerelateerde bijwerkingen
bestonden uit neus- en keelontsteking, hoofdpijn en ademhalings- en
urineweginfecties.