OASIS: Een fase 2/3-, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar de veiligheid en doeltreffendheid van talactoferrine alfa bij patiënten met ernstige sepsis

1. Leeftijd * 18 jaar
2. Start van ernstige sepsis binnen de voorafgaande 24 uur zoals bepaald door het voldoen aan elk van de volgende criteria (A, B en C). Op het moment van de randomisering moet er orgaandisfunctie zijn. De randomisering moet binnen de 24 uur vanaf de eerste gedocumenteerde orgaandisfunctie (C) plaatsvinden, zoals bepaald hieronder:
A. Objectief bewijs van bevestigde of vermoede infectie. De vermoede infectie moet gebaseerd zijn op objectief klinisch bewijs, zoals bijvoorbeeld: (a) neutrofielen in een normaal steriel lichaamsvocht; (b) geperforeerde viscus; (c) radiografisch bewijs van longontsteking; of (d) een syndroom dat geassocieerd wordt met een hoge waarschijnlijkheid van infectie (bijv. ascenderende cholangitis) en
B. de aanwezigheid van minstens drie uitingen van een systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS) door een infectie (enkel twee criteria indien de patiënt medicatie neemt om het hartritme onder controle te krijgen of een pacemaker heeft):
* Lichaamstemperatuur: i) hyperthermie zoals aangegeven door een temperatuur van *38 ºC; of ii) hypothermie zoals aangegeven door een kerntemperatuur *36 ºC. Om hypothermie te bepalen, moet de temperatuur rectaal gemeten worden, ofwel via een centrale veneuze kathetermonitor of een thermistor in de urineblaas, en niet via orale, tympanische of okselmetingen
* Hartritme *90/min
* Ademhalingsritme *20/min, of PaCO2 *32 mmHg; of het gebruik van mechanische ventilatie voor een acuut ademhalingsverschijnsel
* Aantal witte bloedcellen *12 000/mm3 of *4 000/mm3, of >10 % immature neutrofielen (m.n. banden), en
C. minstens één acute orgaandisfunctie te wijten aan sepsis, die zich pas heeft ontwikkeld, en die niet kan verklaard worden door een ander ziekteverloop of de effecten van de behandeling en zich voordoet op het ogenblik van randomisering, zoals hieronder bepaald:
* Septische shock (cardiovasculair) * de behoefte aan vasopressoren,* ondanks adequate vloeistofresuscitatie,** om een gemiddelde arteriële bloeddruk (MAP) >65 mm Hg te behouden of een systolische bloeddruk>90 mm Hg
* Vasopressoren worden bepaald als dopamine *5 µg/kg/min of eender welke dosis norepinefrine, epinefrine, fenylefrine of vasopressine, met de bedoeling om de bloeddruk te ondersteunen. Dobutamine en dopexamine worden niet als vasopressoren beschouwd.
**Adequate vloeistofresuscitatie wordt bepaald als één van de volgende: i) een minimum van 20 ml/kg (ideaal lichaamsgewicht) intraveneus vloeistofnadeel (crystalloïde of gelijkwaardige colloïde); of ii) indien gemeten, een centrale veneuze druk (CVP) *8 mmHg of *12 mmHg indien mechanisch geventileerd; of iii) een pulmonale arteriële occlusiedruk (PAOP) *12 mmHg of *16 mmHg indien mechanisch geventileerd.
* Respiratoir * moet mechanische ventilatie krijgen en PaO2/FiO2 ratio *300 (SpO2/FiO2 *357) of indien de longen de primaire infectieplaats zijn een PaO2/FiO2 ratio *200 (SpO2/FiO2 *214). NB: SpO2 mag enkel gebuikt worden indien <97.
* Renaal * i) een absolute stijging in serumcreatinine van *0,3 mg/dl binnen de voorafgaande 48 uur, of ii) een relatieve stijging in serumcreatinine*50 % binnen de voorafgaande 48 uur, of iii) een urinaire excretie <0,5 ml/kg ideaal lichaamsgewicht/uur gedurende *2 uur indien geen gekende of vermoede urinewegobstructie. Indien er een voorafbestaande belemmering is van de nierfunctie (gedefinieerd als een serumcreatinineconcentratie>2 keer de bovengrens van het normale referentiebereik vóór de start van de sepsis), moet de patiënt voldoen aan een ander criterium van orgaandisfunctie. Het voldoen aan criteria i) of ii) vereist *2 creatininemetingen binnen de 48 uur. Aan criteria i), ii) of iii) moet voldaan worden ondanks adequate vloeistofresuscitatie.** (gedefinieerd als hierboven vermeld voor septische shock)
* Hematologisch * plaatjestelling <80 000/mm3 of een plaatjestelling <120 000/mm3 geassocieerd met een PT INR *1,2
* Metabolisch * serumlactaat *2,0 mmol/l (of equivalent in andere eenheden) ondanks adequate vloeistofresuscitatie** (gedefinieerd als hierboven vermeld voor septische shock)
3. Moet een antimicrobiële behandeling krijgen
4. Formulier voor geïnfomeerde toestemming ondertekend door de patiënt of bevoegde vertegenwoordigers, volgens de lokale regelgevingen
5. In staat zijn om vloeibare medicatie in te nemen via de mond of een voedingssonde

1. Het ontvangen van eender welk onderzoeksgeneesmiddel of -toestel binnen de 4 weken voorafgaand aan de randomisering
2. Ernstig congestief hartfalen (bijv., NYHA Klasse IV of ejectiefractie vóór de sepsis van <30 %)
3. Neutrofielen <1 000/mm3 tenzij dit te wijten is aan de sepsis
4. Gekende hiv-infectie met CD4 <200 cellen/mm3of ziektes die geassocieerd worden met het eindstadium van aids (bijv. gedissemineerd mycobacterium avium-complex, cytomegalovirus en progressieve multifocale leuko-encefalopathie)
5. Aanwezigheid van derdegraadsbrandwonden waarbij >20 % van het lichaamsoppervlak betrokken is (tenzij de brandwonde zich voordeed >7 dagen voorafgaand aan de randomisering)
6. Het krijgen van immunosuppressiva, zoals prednison 20 mg/dag of gelijksoortig gedurende *2 weken onmiddellijk voorafgaand aan de evaluatie voor de opname in het onderzoek
7. Patiënt is stervende en diens overlijden wordt door de onderzoeker als nakend beschouwd
8. Levensverwachting is door voorafbestaande aandoeningen, zoals kanker, minder dan 6 maanden
9. Ernstige hypoxische encefalopathie (bijv. na cardiopulmonaire reanimatie) of aanhoudende vegetatieve toestand
10. Child-Pugh Klasse C leveraandoening voorafgaand aan de sepsis of gekende portale hypertensie of oesofageale spataderen
11. De patiënt of diens wettelijke vertegenwoordiger of de behandelende arts van de patiënt zijn niet bereid om volledige, doorgedreven levensondersteuning te bieden
12. Patiënt is chronisch bedlegerig voorafgaand aan de start van de sepsis
13. Zwanger zijn of borstvoeding geven