"Opsporing van primaire hyperoxalurie in patiënten met recidiverende nierstenen"

Recidiverende nierstenen zijn een regelmatig voorkomend medisch probleem. Circa
0.5% van de Nederlandse bevolking heeft hier jaarlijks mee te maken. In het
merendeel van de gevallen wordt geen oorzaak gevonden voor het steenlijden. Een
aparte groep vormen de patiënten met (erfelijke) primaire hyperoxalurie.
Hierbij is er een verhoogde endogene productie van oxaalzuur door deficiëntie
van een van de leverspecifieke enzymen AGT of GR/HPR. Primaire hyperoxalurie
type 1 ontstaat door mutaties op het AGXT gen en primaire hyperoxalurie type 2
ontstaat door mutaties op het GRHPR gen. De twee vormen van primaire
hyperoxalurie zijn zeldzaam met 80 patiënten tot dusver ontdekt in Nederland.
De aandoening leidt tot de vorming van calcium-oxalaat neerslagen in de nier:
nierstenen en nefrocalcinose (diffuse kalkneerslag in het nierparenchym). Ten
gevolge van deze steenvorming en door toxiciteit van oxalaat in het parenchym
kan de nierfunctie worden aangetast. Bij 50% van deze patiënten ontstaat
hierdoor irreversibele nierinsufficiëntie. Conservatieve therapie
(hyperhydratie, kristallisatieremmers) kan de nierschade voorkomen of beperken
mits tijdig gestart. De twee meest voorkomende vormen van primaire
hyperoxalurie worden gekenmerkt door de genotypen Gly170Arg en Phe152Ile.
Patiënten met deze genotypen laten een daling van de oxaalzuurexcretie zien tot
normaalwaarden door dagelijks gebruik van pyridoxine, vitamine B6 (25 mg per
dag). Dit is de cofactor van het enzym AGT, dat in deze patiëntengroep partieel
deficiënt is. Deze behandeling leidt tot het verdwijnen van klachten en
symptomen. De nierfunctie blijft daarbij behouden. De twee meest voorkomende
genotypen zijn in alle beschreven cohort-onderzoeken wereldwijd geassocieerd
met dit gunstige effect van pyridoxine. Naar aanleiding van een epidemiologisch
onderzoek naar het voorkomen van primaire hyperoxalurie in Nederland (van
Woerden et al. Nephrol Dial Transplant 2003;18:273-9) ontstond de sterke
verdenking op onderdiagnostiek van primaire hyperoxalurie in Nederland. Dit
uitte zich onder andere in een grote vertraging tussen het optreden van
symptomen en het stellen van de diagnose. Vooral in veel volwassen patiënten
was er al terminale nierinsufficiëntie opgetreden bij het stellen van de
diagnose. Diagnostiek van primaire hyperoxalurie in een laat stadium werd ook
ontdekt in een recent Frans cohortonderzoek, waarbij patiënten werden
gediagnosticeerd met primaire hyperoxalurie nadat zij een niertransplantatie
vanwege terminale nierinsufficiëntie ("e.c.i.") hadden ondergaan (Harambat et
al. Kidney international 2010; 77:443-9). Omdat het belangrijk is de diagnose
zo vroeg mogelijk te onderkennen om de nierfunctie te kunnen beschermen, moet
de diagnostiek ten aanzien van onbegrepen nierstenen en nierinsufficiëntie
worden aangescherpt. Het gaat namelijk om een in principe
conservatief-behandelbare aandoening. De schade bij niet behandelen ontstaat
door stapeling van het toxische oxaalzuur. Dit maakt de overlevingskansen van
een niertransplantaat kleiner.

Screenend onderzoek naar hyperoxalurie bij een populatie patiënten op het
laboratorium voor Algemene Klinische Chemie in het AMC, Amsterdam, ontdekte een
patiënt met de pyridoxinegevoelige variant van primaire hyperoxalurie type 1
(Clin Chem. 2007;53:1553-5). Een follow-up studie van het eerder beschreven
Nederlandse cohort toont aan dat nog altijd de meerderheid van de volwassenen
met primaire hyperoxalurie zich presenteert met een terminale
nierinsufficiëntie. Deze patiënten blijken bijna allemaal de
pyridoxinegevoelige variant te hebben (aangeboden voor publicatie). Het
ontdekken van patiënten met primaire hyperoxalurie na een voorgeschiedenis van
recidiverend niersteenlijden of ontwikkeling van terminale nierinsufficiëntie
geven sterke aanleiding tot het starten van het onderzoek getiteld "Opsporing
van primaire hyperoxalurie in patiënten met recidiverende nierstenen". Nadat
het cohort in 2003 tot stand was gekomen door onderzoek onder alle Nederlandse
nefrologen, waarbij het spectrum van de nierinsufficiëntie werd ontdekt bij
primaire hyperoxalurie, verplaatst het focus zich nu naar het terrein van de
urologie in verband met de behandeling van patiënten met recidiverende
nierstenen.

Op dit moment hebben geen andere studies primaire hyperoxalurie onderzocht als
onbekende ("vergeten") oorzaak van recidiverende nierstenen. In het licht van
het voorkomend van ontwikkeling van nierinsufficiëntie zou het diagnosticeren
van nieuwe patiënten met een vorm van primaire hyperoxalurie een sterke
verbetering geven van de behandeling van patiënten met recidiverende
nierstenen. Dit zou tot een nieuwe diagnostische benadering van deze
patiëntencategorie moeten leiden, met adequaat metabool urine-onderzoek.

Aantonen van primaire hyperoxalurie in een groep patiënten met recidiverende
episoden van nierstenen.

Patiënten zullen worden gerekruteerd op de polikliniek van de afdeling urologie
in het OLVG, Amsterdam. Alle patiënten die in het jaar 2010 een procedure
ondergingen voor niersteenverwijdering (endoscopisch of middels ESWL,
extracorporele shock wave lithotrypsie) worden geïncludeerd. De tijdsperiode
wordt gebruikt om het aantal patiënten te berekenen dat jaarlijks zou moeten
worden gescreend om primaire hyperoxalurie in de urologische setting te
diagnosticeren. Exclusie vindt plaats indien een secundaire oorzaak voor
hyperoxalurie is aangetoond, zoals bij inflammatoire darmziekten, of
kortedarmsyndroom. Alle overige patiënten zullen worden benaderd voor
diagnostisch onderzoek naar primaire hyperoxalurie middels urinescreening.

De benadering van patiënten zal trapsgewijs worden uitgevoerd, in
overeenstemming met de procedure bij de screeningsstudie die in 2007 werd
uitgevoerd en als zodanig beoordeeld door de METC van het Academisch Medisch
Centrum te Amsterdam. In eerste instantie ontvangen de *kandidaat-deelnemers*
een verzoek om deel te nemen aan een onderzoek naar nierstenen. Indien het
antwoord hierop positief is, zal een uitgebreide informatiebrief voor
geïnformeerde toestemming (informed consent) worden toegestuurd naar de
kandidaat-deelnemers. In deze brief staan achtergrond en doelstelling van het
onderzoek uitgelegd. Na verkrijgen van geïnformeerde toestemming zal aan
deelnemers worden gevraagd om een portie urine in een droge container in te
leveren bij het laboratorium voor analyse van oxaalzuur, glycolzuur en
L-glycerinezuur voor diagnostiek naar primaire hyperoxalurie. Een monster EDTA
bloed zal worden afgenomen voor nadere gendiagnostiek voor exacte bepaling van
het type primaire hyperoxalurie indien de metabole urinescreening een primaire
hyperoxalurie aantoont.

Risico's minimaal bij 8 ml bloedafname voor diagnostiek. Dit wordt alleen
verricht bij sterke verdenking op primaire hyperoxalurie, op grond van
urine-onderzoek.