De rol van de glycocalyx en magnesium in secundaire ischaemie na subarachnoidale bloeding

De subarachnoidale bloeding (SAB) wordt veroorzaakt door het ruptureren van een
intra-cranieel aneurysma. De SAB betreft slechts 5% van alle beroerten, maar
treedt vooral op bij relatief jonge mensen en heeft een slechtere prognose dan
alle andere typen van beroerte. Als gevolg hiervan is het verlies in
productieve levensjaren door een SAB net zo groot als bij het ischeamisch CVA,
de meestvoorkomende vorm van beroerte.
De grootste bedreiging voor patiënten die de eerste uren na de bloeding hebben
overleefd wordt gevormd door recidief bloedingen en door secundaire ischaemie.
Secundaire ischemie (Delayed cerebral ischemia, DCI) treedt op in 1 op de 5
patienten met een SAB en is de belangrijkste boosdoener wanneer het gaat om
invalidatie en mortaliteit na de SAB. De karakteristieken van de DCI tonen
gelijkenis met eclampsie, een veelvoorkomende, potentieel levensbedreigende
complicatie van zwangerschap. Tot op heden is de pathofysiologie van DCI
onvoldoende begrepen. Uit een meta-analyse van RCTs bleek dat bij behandeling
met magnesium bij SAB er mogelijk minder DCI voorkwam en de prognose beter zou
kunnen zijn. Op dit moment wordt een grote fase III studie, de MASH-II studie,
uitgevoerd die de potentieel gunstige effecten van magnesium bij SAB onderzoekt.
De glycocalyx is een laag van complexe suikers op het endotheel en een
essentiële regulator van de vasculaire homeostase bij de mens. De glycocalyx
reguleert de vasculaire permeabiliteit voor macromoleculen, in het bijzonder in
de glomerulus, en is betrokken bij regulatie van de vaattonus door
shear-afhankelijke NO productie te mediëren. Daarnaast heeft de glycocalyx
potente anti-trombotische eigenschappen. Recente experimenten en eerdere
observaties suggereren dat disfunctioneren van de endotheliale glycocalyx een
cruciale rol zou kunnen spelen in het ontstaan van pre-eclampsie. Zo is
aangetoond dat verstoring van de glycocalyx leidt tot systemische vaatlekkage,
proteinurie en een pro-thrombotische status. Voorts blijken plasma hyaluroran,
een bestandsdeel van de glycocalyx, spiegels significant verhoogd in patienten
met pre-eclampsie wanneer vergeleken met gezonde zwangeren. Tot slot is
aangetoond dat magnesium nodig is om hyaluronidase, een belangrijkt glycocalyx
afbraak enzym, te kunnen remmen en dus de glycocalyx te sparen.
De tot op heden onverklaarde gunstige effecten van magnesium sulfaat in
pre-eclampsie zouden daarom kunnen berusten op een magnesium-gerelateerde
besparing van de glycocalyx. Er is echter geen onderzoek verricht naar de rol
van de glycocalyx in SAB en DCI.
Gebaseerd op het bovenstaande is onze hypothese dat disfunctioneren van de
endotheliale glycocalyx een belangrijke rol speelt in de pathogenese van DCI na
SAB en dat het potentieel gunstige effect van magnesium een gevolg is van
besparing van de endotheliale glycocalyx.

De rol van de glycocalyx vaststellen in de pathogenese van DCI na SAB en de
effecten van magnesium op glycocalyx volume vaststellen, door:
- Onderzoeken of de glycocalyx is aangedaan in SAB en is te relateren aan de
ernst en het al dan niet optreden van DCI
- Onderzoeken of dysfunctioneren van de glycocalyx is geassocieerd met
vasomotor verandering gemeten middels niet invasief arteriele polgolf
registratie in patienten met SAB.
- Onderzoeken of de potentieel gunstige effecten van magnesium bij SAB kunnen
worden verklaard door het sparen van glycocalyx volume en het voorkomen van
verdere beschadiging aan de glycocalyx

In totaal zullen 40 patienten met een SAB worden geincludeerd. Ten minste
twintig hiervan nemen tevens deel aan de MASH II studie (MEC 07.241) om zo een
vergelijking te kunnen maken tussen glycocalyx verstoring en volume bij
behandeling met MgSO4 of placebo. Voorts zullen 20 leeftijds en geslachts
gematchte controle personen worden geincludeerd. De subgroep uit de MASH-II
studie is gerandomniseerd voor een 20-daagse behandeling met magnesium sulfaat
of placebo. Randomnisatie vindt plaats in blokken van 4 patienten.
Patienten, of hun wettelijke vertegenwoordiger en controles zullen worden
benaderd voor deelname aan deze studie. Zij worden geïnformeerd over de
achtergrond van de studie, mogelijke risico's en nadelen van deelname.
Potentiële proefpersonen of hun wettelijke vertegenwoordigers worden, indien
zij willen participeren of toestemming willen verlenen tot participatie,
gevraagd schriftelijk toestemming te verlenen.
De volgende niet-invasieve metingen zullen worden verricht bij opname (voor
toediening van MgSO4), 3 dagen, 7 dagen en 20 dagen na opname: 1. de glycocalyx
zal worden gevisiualiseerd met SDF imaging, 2. met behulp van een Nexfin
systeem (BMeye, Amsterdam, The Netherlands) zal een non-invasieve arteriële
drukgolf registratie van een vinger verricht worden voor continue monitoring
van hartslag, bloeddruk, slagvolume, hartminuutvolume, en perifere vasculaire
weerstand. 24-uurs urine monsters zullen worden verzameld. Ten slotte zal bloed
worden afgenomen voor standaard laboratorium tests bij opname. Voorts zal bij
opname (voor toediening van MgSO4), 3 dagen, 7 dagen en 20 dagen na opname,
extra bloed worden afgenomen voor metingen van stollingstijden, lycocalyx
bestandelen en enzymen. In totaal zal 160 ml (4x40) extra bloed voor
onderzoeksdoeleinden worden afgenomen over een periode van 20 dagen. Wanneer
patienten voor de metingen op dag 20 worden ontslagen, maar zij wel alle
voorgaande metingen hebben ondergaan, zal hun deelname aan deze studie als
dusdanig worden afgesloten, de metingen op dag 20 zullen dan dus niet
plaastvinden.
Ongeveer drie maanden na de initiele SAB zullen geincludeerde personen worden
gecontacteerd om middels een korte telefonische vragenlijst de klinische
uitkomst vast te stellen, gedefinieerd als RANKIN score.
Behandelde en niet-behandelde, leeftijds en geslachts gematchte, controle
personen zullen worden gevraagd deel te nemen vanuit de hypertensie polikliniek
van het AMC. Hypertensie is een belangrijke risicofactor voor SAB. Door deze
controle groep te kiezen hopen we te corrigeren voor de shear-stress
geinduceerde verstoring van de glycocalyx. Voorts zullen familieleden van SAB
patienten worden gevraagd deel te nemen als controle persoon. Controle personen
zullen een enkele sessie van niet invasieve metingen ondergaan. Verder zal bij
controle personen één set bloedafnamen verricht worden. In totaal zal 40ml
bloed worden afgenomen.

Vrijwel alle handelingen in deze studie zijn niet-invasief, met uitzondering
van bloedafnames. Wij zullen pogen deze te laten plaatsvinden samen met de
reguliere bloedafnames, om zo de belasting voor de patient te minimaliseren.
Daar waar mogelijk zal bloed worden afgenomen uit intraveneuze lijn.
Controle personen ondergaan een enkele venapunctie, met risico op een hematoom
ter plaatse van punctieplaats. De meettechnieken in deze studie maken gebruikt
van normaal licht (SDF-imaging) of lokale druk (vinger arteriele polsgolf
registratie) en zijn veilig. De risico's en discomfort van deze metingen is
vergelijkbaar met een echo abdomen.