Een fase I, open-label multi-center studie naar de farmacokinetiek en veiligheid van orale panobinostat bij patienten met gevorderde solide tumoren en verschillende graden van nier functioneren

Panobinostat (LBH589) is een deacetylaseremmer (DACi) die behoort tot een qua
structuur nieuwe geneesmiddelenklasse kaneelhydroxamzuur. Het is een krachtige
klasse-I/II-pan-DAC-remmer (pan-DACi) die in preklinische modellen en bij
patiënten met solide tumoren en hematologische maligniteiten
antitumoractiviteit heeft laten zien.

Panobinostat wordt oraal toegediend op dag 1, 3 en 5 van elke week in een
cyclus van 21 of 28 dagen. De aanbevolen fase-II-dosis is vastgesteld op
wekelijks drie keer per week 40 mg panobinostat voor oraal gebruik of om de
week drie keer per week 60 mg voor patiënten met een primaire diagnose lymfoom
of ziekte van Kahler. Analyse van gepoolde gegevens uit meerdere onderzoeken
met diverse doses en schema*s leverde aanvullende informatie op met betrekking
tot het bijwerkingenprofiel van panobinostat bij een dosis van 40 mg. Op basis
van deze gepoolde analyse is er, naast andere bijwerkingen, een grote
waarschijnlijkheid van trombocytopenie graad 3 en 4 (50%) en vermoeidheid (57%)
bij patiënten die werden behandeld met wekelijks drie keer per week de dosis
van 40 mg. De mediane tijd tot graad 3 trombocytopenie is ongeveer 20 dagen bij
een dosis van 40 mg. Deze dosis kan daarom als hoog worden beschouwd voor
gebruik in een populatie patiënten met onderliggende orgaanstoornissen. Na
behandeling van patiënten met 30 mg panobinostat is de mediane tijd, hoewel het
totaal aantal patiënten dat werd behandeld met 30 mg klein is, tot graad 3
trombocytopenie aanzienlijk langer (70 dagen), en is de incidentie van graad 3
of 4 vermoeidheid zeer laag.

Tot op heden is de farmacokinetiek van panobinostat in diverse klinische
fase-I/II-onderzoeken getypeerd bij patiënten met solide tumoren en
hematologische maligniteiten. De farmacokinetiek van panobinostat lijkt niet
anders te zijn bij patiënten met solide tumoren en hematologische
maligniteiten. De goed afgewogen eliminatie en afwezigheid van een enkele
belangrijke metabolische route van panobinostat veronderstelt dat de klinisch
significante geneesmiddeleninteractie tot een minimum beperkt is, en dat niet
verwacht wordt dat een veranderde orgaanfunctie van grote invloed is op de
farmacokinetiek van panobinostat. Niettemin moet het effect van
orgaanstoornissen op de farmacokinetiek van panobinostat nog worden onderzocht
bij patiënten met solide tumoren en hematologische maligniteiten.

Nu de resultaten uit recent afgeronde ADME-onderzoeken naar radioactief
gelabeld materiaal [CLBH589B2108] met patiënten uitwezen dat zowel de nieren
als de lever betrokken zijn bij de uitscheiding en het metabolisme van
panobinostat, is inzicht in de impact van een verstoorde orgaanwerking op de
farmacokinetiek van panobinostat belangrijk geworden en vormt aldus een basis
voor dit onderzoek.

Het is aannemelijk dat panobinostat wordt gebruikt bij kankerpatiënten met
comorbiditeit, zoals een nierfunctiestoornis. Patiënten met nierinsufficiëntie
kunnen het risico lopen dat ze panobinostat niet meer zo goed kunnen
uitscheiden. Verminderde uitscheiding van het geneesmiddel als gevolg van
verstoorde orgaanfunctie kan leiden tot een verhoogde systemische blootstelling
en mogelijke toxiciteit. Hoewel een aantal patiënten met lichte of matige
nierfunctiestoornis in eerdere klinische onderzoeken met panobinostat als enige
geneesmiddel is opgenomen, is er momenteel geen formele beoordeling geweest van
het gebruik van panobinostat bij patiënten met kanker en nierfunctiestoornis.

Het doel van dit onderzoek is de farmacokinetiek te typeren van panobinostat,
toegediend als enkelvoudige orale dosis en het veiligheidsprofiel van
panobinostat te evalueren bij toediening als enkelvoudige en meervoudige orale
dosis aan volwassen patiënten met gevorderde solide tumoren en een variërende
mate van nierinsufficiëntie. De mate van nierinsufficiëntie bij
onderzoekspatiënten zal worden geclassificeerd als licht, matig of ernstig op
basis van de bepaling van de creatinineklaring in 24-uursurine voorafgaand aan
de eerste dosis (screening).

Dit is een niet-geblindeerd fase-I-onderzoek in meerdere centra ter evaluatie
van de farmacokinetiek en veiligheid van panobinostat voor oraal gebruik bij
patiënten met gevorderde solide tumoren en wisselend functioneren van de nier.
In eerste instantie zullen patiënten met een normale nierfunctie en lichte of
matige nierfunctiestoornis worden geselecteerd voor het onderzoek. Een besluit
om patiënten met ernstige nierinsufficiëntie te selecteren zal worden genomen
na beoordeling van de voorlopige veiligheidsgegevens van alle behandelde
patiënten die de kernfase en cyclus 1 van de behandeling (extensiefase) hebben
voltooid, waarvan er minstens drie (3) patiënten moeten zijn uit de matige
groep. In een onwaarschijnlijk scenario kan het zijn dat de eerste 3 in het
onderzoek opgenomen patiënten allemaal tot de groep met matige
nierfunctiestoornissen behoren en geen last hebben van substantiële toxiciteit.
Met een dergelijke situatie, op grond van historische gegeven uit eerdere
onderzoeken naar panobinostat voor oraal gebruik, waarin patiënten met een
normale nierfunctie en een lichte nierfunctiestoornis zijn opgenomen, zal
rekening worden gehouden voordat er een besluit wordt genomen om selectie open
te stellen voor patiënten met een ernstige nierstoornis.

Kernfase (farmacokinetiek) (dag 1-7): Een enkele dosis panobinostat 30 mg zal op dag 1 na het ontbijt oraal worden toegediend aan alle patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen en behandeling zullen starten. Het onderzoek begint met een kernfase die 7 dagen duurt (dag 1 tot dag 7). Indien klinisch significante toxiciteit wordt opgemerkt in de kernfase, zullen patiënten het onderzoek staken. Toediening van verlaagde doses is niet toegestaan in de kernfase. Extensiefase (cyclus 1 [dag 1] en volgende cycli): Een dosis panobinostat van 30 mg voor oraal gebruik zal drie keer per week met of zonder voedsel worden toegediend op dag 1, 3 en 5 (bv. maandag, woensdag en vrijdag) als onderdeel van een cyclus van 28 dagen aan alle patiënten die zijn opgenomen in de groepen 1, 2 of 3. Patiënten moet worden aangeraden om alle volgende doses met voedsel of nuchter te blijven innemen. Indien sprake is van ernstige trombocytopenie (>50% graad 3 of 4), zal de aanvangsdosis worden verlaagd. Dosisverlagingen ten gevolge van toxiciteit zijn uitsluitend in de extensiefase toegestaan. Op basis van de geobserveerde veiligheid bij patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen voorafgaand aan selectie in groep 4, kan de aanvangsdosis in de extensiefase bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (groep 4) 20 mg zijn. De laagste dosis die in dit onderzoek is toegestaan, zal 20 mg panobinostat zijn en wordt om de week gegeven op dag 1, 3 en 5, ongeacht de nierfunctie. Patiënten die een dosisverlaging nodig hebben, die uitkomt onder de laagst mogelijke dosis, zullen worden teruggetrokken uit het onderzoek.

De patient kan last krijgen van bijwerkingen van panobinostat, de belangrijkste
bijwerkingen zijn:
*Daling van bloedplaatjes
*Lichte tot matige misselijkheid, braken en diarree
*Verminderde eetlust.
*Vermoeidheid, zich zwak of moe voelen.

Tevens dient de patient frequenter naar het ziekenhuis te komen, namelijk in de
eerste week elke dag ivm de afname van farmacokinetiek monsters. Thuis dient de
patient 2 x gedurende 24 uur urine te verzamelen (voor bepaling van creatinine
clearance en voor farmacokinetiek).

De afname van bloed kan pijn doen of soms een lokale bloeduitstorting
veroorzaken.