Preoperatieve selectie en conditionering van patienten met een oesophaguscarcinoom

Behandeling van slokdarmkanker
Slokdarmkanker is een zeer dodelijke ziekte met een totale 5-jaarsoverleving
van ongeveer 20% (1). De incidentie in Nederland (1800 ptn) neemt snel toe in
de laatste drie decennia, met name als gevolg van chronische reflux oesofagitis
bij patiënten met obesitas en Barrett gerelateerde reflux ziekte. Een verhoogde
incidentie is ook waargenomen bij de oudere bevolking, met een piek richting
65-70 jaar. Momenteel zijn veelbelovende behandelingen, zoals neoadjuvante
chemoradiatie en tyrosine kinase inhibitoren, opkomend met frequent gemelde
complete respons (25-30%). Niettemin, een chirurgische resectie is de enige
primaire curatieve optie.

Nadelen van de behandeling
Echter, een slokdarmresectie als een hoog risico complexe chirurgische ingreep,
kent ernstige postoperatieve complicaties van rond de 35-50% en een relatief
hoog percentage aan postoperatieve mortaliteit (3-15%). De meest voorkomende
complicaties zijn pulmonaal (40% -50%), variërend van atelectase /
longontsteking tot respiratoire insufficiëntie (ARDS en acute longschade) vaak
gepaard met sepsis. Naast respiratoire complicaties, komen cardiale
complicaties ook vaak voor met een frequentie van 15-20%, vooral te wijten aan
hartritmestoornissen (2).

Risico-analyse
Preoperatieve risicostratificatie voor postoperatieve mortaliteit en
morbiditeit kan helpen om patiënten en families de omvang van zowel de ziekte
als de therapie te laten onderkennen. Het is van cruciaal belang voor zowel de
patiënt als de chirurg om de chirurgische behandeling vooraf te beoordelen. Tot
nu toe ontbreekt een betrouwbare individuele risico-analyse stratificatie voor
chirurgen en oncologen en vindt beoordeling plaats in het kader van een globaal
klinisch oordeel. Tot nu toe vindt deze selectie plaats op basis van kenmerken
van de patiënt, comorbiditeit , met inbegrip van geestelijke en lichamelijke
conditie, en staging met CT / EUS en PET / CT.
Met een meer adequate risico-voorspelling, die deels gebaseerd zou zijn op de
immunologische status van de patiënt, kunnen we hoog risico patiënten
identificeren. Een zorgvuldige selectie die gebaseerd is op een meer
geavanceerde immunologische status kan nuttig zijn bij de uitvoering van een
individuele behandelingsstrategie en om **adequate preoperatieve interventies
uit te voeren om zodoende postoperatieve complicaties te verminderen.

Immunologische respons
Het chirurgisch trauma en de noodzakelijke één longventilatie (dubbellumen
intubatie) veroorzaken een vroege activatie van leucocyten, macrofagen en
endotheelcellen met een versterkte release en expressie van anti- en
proinflammatoire cytokinen, zoals: TNF-α, CRP, procalcitonine, IL-1, IL-2,
IL-6, IL-8, IL-10 en chemokine receptoren (CXCR1/CXCR2). De acute fase respons
bestaat uit een initiële release van TNF-α, IL-1 en IL-6, de zogenaamde
primaire mediatoren van acute stress. Deze treden binnen 30-60 min op met een
sterke toename na 2-4 uur en een maximum van 24/48 uur na het trauma
(operatieve stress). Een lokale respons van IL-1 stimuleert de synthese en
afgifte van IL-2 door CD4 + T-helper lymfocyten, de cel gemedieerde immuniteit,
wat leidt tot een totale systemische werking. Interleukine 10 is het meest
belangrijke anti-inflammatoire cytokine en remt pro-inflammatoire cytokine
secretie van IL-1, IL-6 en TNF-α van monocyten, macrofagen en Th1 (T-helper
cellen). Bovendien, vetzuur bindende eiwitten (FABPs) spelen een belangrijke
rol in het activeren van het immuunsysteem door TNF en insuline en kan worden
gebruikt als een potentiële serum marker voor systemic inflammatory response
syndrome (SIRS).

Betekenis van de verhoogde cytokine concentraties
Patiënten met een verhoogde concentratie van cytokinen hebben een verhoogd
risico van nierfalen, myocard en respiratoire dysfunctie (14, 22, 23).
Daarnaast lijkt er een positieve correlatie tussen IL-6 en de impact van de
chirurgische ingreep te bestaan (operatietijd, bloedverlies, hoeveelheid vocht
toegediend) (11). De niveau's van de primaire cytokines zouden zo gebruikt
kunnen worden als een prognostische marker in relatie tot de ontwikkeling van
vroege en ernstige complicaties. Bovendien, hebben zij wellicht ook een
negatieve correlatie met de een-en 5-jaars overleving bij deze patiënten. (12)

Factoren die de immuunrespons beinvloeden
Chirurgie heeft over het algemeen een negatief effect op de immunologische
status van de patiënt. Echter, patiënten met slokdarmkanker hebben een ernstig
verhoogd risico op een verminderde immunologische respons. De oorzaak van een
verminderde immunologische respons is verschillend. Verschillende patiënten
kenmerken zouden verantwoordelijk kunnen zijn voor een verminderde
immunologische reactie, bijvoorbeeld: gevorderde leeftijd (> 70 jaar), een hoge
comorbiditeit risicoprofiel, het gebruik van de neoadjuvante chemoradiatie en
anesthesiologische factoren, waaronder de methode en de duur van intubatie
(een-longventilatie). Onderzoek is nodig om de betekenis van deze kenmerken te
bepalen in de immunologische status van de individuele patiënt. Vermindering
van de systemische reactie op stress kan een belangrijke bijdrage aan de afname
van morbiditeit en mortaliteit bewerkstelligen, maar kan ook gevolgen hebben
voor de lange termijn, zoals werd gemeld in sommige studies. (3-10,12)

Verschillen in immunologische respons kunnen ook betrekking hebben op:

1. Cytokine genotypering van de patiënt.
SIRS, die optreedt bij elke patiënt na een slokdarmresectie, gaat gepaard met
een verhoogde TNF-α productie door monocyten, een verhoogd niveau van FABPs en
expressie van IL-6. FABPs vergemakkelijken het transport van vetzuren en andere
lipiden in de cel en als een potentiële centrale regulator van
gemeenschappelijke paden controleren zij inflammatoire en metabolische
regulatie. Polymorfisme van het TNF-α-gen in het bijzonder 308 (TNF-α genotype
308), die ook wordt waargenomen in andere kritisch zieke patiënten en is
geassocieerd met een verhoogde mortaliteit en een slechte prognose. Deze locus
kan worden geanalyseerd in ons chirurgische laboratorium (21). Screening van
deze hoog-risico groep lijkt daarom waardevol te zijn.
2. Langdurige intubatie en re-intubaties kunnen ook leiden tot SIRS en zijn
geassocieerd met postoperatieve respiratoire morbiditeit. Patiënten die
deelnamen aan een preoperatieve respiratoire fysiotherapie (Intensieve
spiertraining (IMT), zullen een grotere vitale longcapaciteit ontwikkelen door
het verhogen van hun spiermassa. Het effect van deze interventie kan wellicht
waargenomen worden in onze studie aan de hand van cytokine concentraties.

Interventie
3. Oxygenatie
Een slokdarmresectie vereist een-longventilatie (OLV) voor een optimale aanpak.
Routinematig, is een dubbel lumen tube voor dat doel gebruikt, met druk
gecontroleerde ventilatie op de geventileerde long. Druk gecontroleerde
ventilatie met lage volumes (en hogere PEEP-waarden) leiden tot een
vermindering van de mortaliteit bij patiënten met ARDS (13). Het voordeel van
deze strategie lijkt een vermindering van de stress van de longblaasjes,
waardoor een verminderde inflammatoire reactie ontstaat.
Echter, zelfs met het gebruik van de long beschermende ventilatie, is er nog
steeds een hoge respiratoire morbiditeit tot 49%. Terwijl een deel van deze
complicaties zijn gerelateerd aan de ventilator-geïnduceerde schade van de
continu geventileerde long, kan respiratoire morbiditeit ook het gevolg zijn
van de longcollaps op de chirurgische kant voor een relatief lange periode.
Daarnaast zijn er steeds meer aanwijzingen dat een vroege inflammatoire respons
de definitieve route kan zijn van het begin van respiratoire complicaties. (14)

High Frequency Jet Ventilation
Een mogelijke methode ter voorkoming van pulmonale complicaties bij OLV kan
worden verkregen door het gebruik van High Frequency Jet Ventilatie (HFJV) op
beide longen (15-16). Deze methode biedt voldoende oxygenatie met slechts
kleine tidal volumes, waardoor de stress op op de long zal afnemen en er geen
sprake zal zijn van een totale collaps van de blootgestelde long. De chirurg
moet in staat zijn om de blootgestelde long voldoende te manipuleren om een **
goed chirurgisch zicht op de slokdarm te krijgen. HFJV wordt gekenmerkt door
een hoge frequentie (> 100/min) ventilatoire cycli en een zeer lage volumes.

Literatuur
In een recent gepubliceerd artikel van Buise et al. (17) is geconcludeerd dat
HFJV voor beide longen, met behulp van een enkel-lumen tube, een veilige
ventilatie techniek is tijdens een slokdarmresectie. HFJV had geen significante
invloed op de incidentie van postoperatieve pulmonale complicaties, maar
verlaagde het peri-operatieve bloedverlies en leidde tot een lagere behoefte
aan vocht. Echter, Buise et al. heeft HFJV niet vergeleken met de
immunologische status van de patiënt en in het bijzonder de concentraties
cytokines tijdens de operatie. In een gerandomiseerde trial van Misiolek et al.
(18) waarin 29 patiënten HFJV kregen toegediend en 31 patiënten de
conventionele beademing, concludeerden dat HFJV een veilige mogelijkheid is van
ventilatie voor open thoracale procedures. Ender et al. (19) heeft
geconcludeerd dat HFJV veilig kon worden gebruikt tijdens minimaal invasieve
coronaire bypassoperaties met een verlaging van de piek inspiratoire druk (van
32,1 ± 5,9 tot 10,0 ± 2,8 mbar), maar tegen een stijging van de PaCO2. Ten
slotte, Moloney et al. (20) beschreef in een overzichtsartikel geen
significante verschillen in complicaties tussen conventionele ventilatie en
HFJV. HFJV lijkt veilig gebruikt te kunnen worden met betrekking tot
oxygenatie. Daarnaast speculeren deze auteurs over een onderzoeksopzet waarbij
deze twee typen van de ventilatie worden vergeleken in relatie tot de
concentraties cytokines. Op basis van deze resultaten en onze eigen ervaring in
het UMCG, de afdeling anesthesie, acht het gebruik van HFJV als een veilige
methode, die gebruikt kan worden als een beproefde methode in thoracale
chirurgie.

Primaire doelstellingen:
Deze studie bestaat uit:
1) een prospectieve cohort studie waarin alle patiënten met slokdarmkanker,
geselecteerd voor een slokdarmresectie, en bereid om te worden opgenomen in dit
cohort, worden vervolgd om hun complicaties, korte en lange termijn uitkomst in
relatie tot hun immuunreactie in te schatten.
2) een pilot gerandomiseerde klinische trial die wordt uitgevoerd binnen dit
cohort met inbegrip van alle patiënten met een ASA <= 2, die bereid zijn om deel
te nemen.

Het doel van de prospectieve cohort studie is om de impact van immunologische
respons te analyseren tijdens de behandeling van patiënten met slokdarmkanker
die voor een slokdarmresectie zijn geselecteerd op complicaties op korte en
lange termijn uitkomst in de context van de patiënt en tumor kenmerken.
Preoperatieve risicostratificatie voor postoperatieve mortaliteit en
morbiditeit kan helpen om patiënten en families de omvang van zowel de ziekte
als de therapie te laten onderkennen.

Het doel van de pilot gerandomiseerde klinische trial (RCT pilot) is om te
onderzoeken of High Frequency Jet Ventilatie (HFJV), als een strategie om de
anesthesiologische stress te laten verminderen door het verbeteren van de
zuurstofvoorziening in vergelijking met de standaard dubbele lumen techniek, de
inflammatoire stress kan verminderen tijdens een slokdarmresectie.

Secundaire doelstellingen:
Prospectieve cohortstudie
- Om de waarde van polymorfisme van het TNF-α-gen (TNF-α genotype 308) als een
nuttige voorspeller van preoperatieve risicobeoordeling voor mortaliteit en
morbiditeit na een slokdarmresectie te onderzoeken.
- Het onderzoeken van de toegevoegde waarde van de immunologische reactie als
een voorspeller voor mortaliteit en morbiditeit in combinatie met bekende
risicomodellen, zoals de ASA-classificatie en de POSSUM test.

Pilot RCT
- Om te onderzoeken of er een relatie is tussen beide ademhalingstechnieken
(conventionele vs HFJV) en het verloop van de operatie (bloedverlies,
exploitatie tijd), (ernst van) complicaties en in hospital en / of 90 dagen
mortaliteit.
- Om de verschillen tussen HFJV en conventionele ventilatie met opgenomen
intraoperatieve anesthesiologic variabelen te onderzoeken: BIS (Bispectral
rand), cardiac output meting (met behulp van PICCO (Puls Contour cardiac
output)), transcutane CO2 (TcCO2) meting, ROS, EVLW (extra-vasculaire long
water) en ITBV (intrathoracale bloedvolume.

Prospectieve cohortstudie
Bloedmonsters (10ml) zullen verkregen worden via venapunction gedurende de
gehele opname in het ziekenhuis op verschillende vooraf bepaalde momenten (zie
overzicht voor details). Onmiddellijk na extractie, zal een bloedmonster worden
gecentrifugeerd bij 14.000 rpm gedurende 10 minuten. Serum en plasma worden
gescheiden en de monsters zullen worden opgeslagen in porties bij -70 graden.
Cytokine niveaus zullen worden gemeten met behulp van specifieke enzym-linked
immunosorbent assay (ELISA). Alle apparatuur en tests voor ELISA's en Western
blots zijn beschikbaar. De volgende concentraties worden gemeten door een ELISA
analyse: TNF-α, CRP, FABP, procalcitonine, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 en
chemokine-receptoren (CXCR1/CXCR2) en real-time PCR genotypering zal worden
bepaald.

Overzicht van bloedmonsters:

• 1e bloedmonster: vóór de start van neo-adjuvante behandeling
• 2e bloedmonster: dag 7 van de neo-adjuvante behandeling therapie
• 3e bloedmonster: vóór de start van de deelname aan het IMT-onderzoek
• 4e bloedmonster: voorafgaand aan de start van de operatie
• 5e bloedmonster: gedurende twee longventilatie
• 6e bloedmonster: tijdens een longventilatie
• 7e bloedmonster: eind van de operatie
• 8e bloedmonster: eerste dag op intensive care (12-24 uur na het einde van de
operatie)
• 9e bloedmonster: tweede dag op intensive care (tussen 24 en 48 uur na de
operatie)
• 10e bloedmonster: tussen 48 en 72 uur na de aankomst op de afdeling
chirurgische-oncologie
• 11e bloedmonster: tussen 48 en 72 uur na de laatste bloedafname

Opmerking: De periode van neoadjuvante behandeling is 5 weken, gevolgd door een
rustperiode van 5-6 weken voor de operatie wordt uitgevoerd. De gemiddelde
behandelingsduur is 14 weken, terwijl de gemiddelde duur op de IC 2 dagen is en
2 weken op de afdeling chirurgie.

Pilot RCT: HFJV
Aan patiënten die ermee instemmen om deel te nemen aan de prospectieve cohort
studie zal worden gevraagd deel te nemen aan de interventie studie echter met
de volgende voorwaarde: ASA <= 2. Patiënten die besluiten deel te nemen, zullen
worden gerandomiseerd naar traditionele ventilatie of HFJV. Randomisatie zal
worden uitgevoerd door de Trial Coordination Center (TCC) van het UMCG.

Oxygenatie
Conventionele ventilatie zal bestaan **van 6-8 ml / kg / adem, op ongeveer 12
ademhalingen per minuut om een **end-tidal CO2 van 4,0-5,0 kPa te bereiken.
Intubatie zal worden uitgevoerd met een voldoende grote dubbele lumen tube
(vrouwelijke 37/39, 39/41 man) voor de OLV en daarbij zal de positie bevestigd
worden met een bronchoscoop. HFJV zal worden gebaseerd op PaCO2 tijdens de
resectie van de tumor. Een standaard enkele lumen buis wordt geplaatst. Deze
patiënten krijgen HFJV op beide longen. Tijdens de operatie zullen alle
metingen continu geregistreerd worden door het RUGLOOP II data logging systeem.

Bloedmonsters worden tijdens de operatie op vooraf bepaalde momenten afgenomen
(zie overzicht), aan het begin van de operatie, tijdens de twee-longventilatie,
tijdens een-longventilatie (of tijdens HFJV) en aan het eind van de operatie.
Bloedmonsters worden opgeslagen in porties bij -70 graden. Concentraties van
TNF-α, CRP, FABP, procalcitonine, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 en
chemokine-receptoren (CXCR1/CXCR2) zullen worden bepaald door een ELISA.

Prospectieve cohortstudie
Hematologische testen worden op routine matige basis frequent uitgevoerd bij
patiënten met slokdarmkanker. De lasten en risico's zijn hierbij te
verwaarlozen. Frequente vena punctie draagt een laag risico en wordt meestal
goed verdragen.


Pilot RCT
We verwachten een verminderde inflammatoire respons bij patiënten die
gerandomiseerd zijn in de HFJV groep, dit kan een voordeel voor een individuele
patiënt zijn.
Gebaseerd op gegevens uit de literatuur en onze eigen ervaring in het UMCG, de
afdeling anesthesie acht het gebruik van HFJV als een veilige methode, die
gebruikt kan worden als een beproefde methode in thoracale chirurgie.
Onvoorziene complicaties of problemen met het gebruik van HFJV tijdens de
slokdarmresectie zullen duidelijk worden tijdens deze pilot studie.