Het doel is om de maximaal te tolereren dosis en de dose-limiting toxiciteit te bepalen van MSC1936369B in patienten met kanker en om meer informatie over veiligheid, PK, PD en anti-tumor effect van het geneesmiddel te verzamelen. Het anti-tumor…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veiligheid
Het aantal en het percentage van de proefpersonen met ten minste een
dosis-limiterende toxiciteit (DLT) over de eerste cyclus - dag 1 tot 21 voor
beide schema's afzonderlijk.
DLT is gedefinieerd als een van de volgende toxische effecten bij een van de
bepaalde dosissen en beoordeeld als gerelateerd of mogelijk
gerelateerd aan de studiemedicatie door de onderzoeker en / of de sponsor:
• Elke graad 3 of meer niet-hematologische toxiciteit met uitzondering van:
-Graad 3 asymptomatische
verhoging van leverfunctiewaarden (AST, ALT, ALP) omkeerbaar binnen 7 dagen
voor
personen zonder lever
betrokkenheid, of graad 4 voor personen met lever-betrokkenheid.
-Graad 3 braken als het wordt
aangetroffen, ondanks adequate en optimale behandeling (bv 5HT3 antagonisten en
corticosteroïden).
- graad 3 diarree als het
wordt aangetroffen, ondanks adequate en optimale anti diarree therapie.
• Elke graad 4 neutropenie van > 5 dagen of febriele neutropenie die langer
dan 1 dag aanhoudt.
• Graad 4 trombocytopenie > 1 dag of graad 3 met bloedingen.
• Elke uitstel van behandeling > 2 weken als gevolg van
medicatie-gerelateerde bijwerkingen.
Secundaire uitkomstmaten
Veiligheid
- Het aantal en het percentage van de proefpersonen dat bijwerkingen ervaart
als gevolg van de behandeling (TEAE: treatment-emergent adverse events).
- Het aantal en percentage van de proefpersonen met klinisch significante
veranderingen in een laboratoriumparameter en / of vitale functies en
beoordeeld als gerelateerd aan de studiemedicatie.
Farmacokinetiek:
Plasma en urine farmacokinetische parameters van MSC1936369B.
Farmacodynamiek:
Waarden en veranderingen in de tijd in Pd markers in circulerende PBMC,
circulerende tumorcellen, apoptose markers, bloed circulerende markers en in
sommige proefpersonen in weefselmonsters: apoptose, fosfo-ERK, marker van
proliferatie.
Anti-Tumor Activity (werkzaamheid):
Het aantal en aandeel van proefpersonen met klinisch voordeel (gedefinieerd als
Complete Response (CR), partiële respons (PR) of stabiele ziekte (SD)) en
progressieve ziekte gebaseerd op de beste totale respons die afhankelijk is van
de tumor evaluaties beoordeeld aan het einde van elke 2e cyclus.
Achtergrond van het onderzoek
Er is een behoefte aan nieuwe geneesmiddelen, nieuwe behandelmethoden in
patienten met kanker. Met deze studie hopen wij meer informatie over nieuwe
behandelmethoden met de Mek-inhibitor te verkrijgen.
Doel van het onderzoek
Het doel is om de maximaal te tolereren dosis en de dose-limiting toxiciteit te
bepalen van MSC1936369B in patienten met kanker en om meer informatie over
veiligheid, PK, PD en anti-tumor effect van het geneesmiddel te verzamelen. Het
anti-tumor effect in enkel en meerdere cycli met verschillende
toedieningsschema's zal worden onderzocht.
Een 3 + 3 dosis-verhogings studieopzet wordt gebruikt, gebaseerd op DLT
onderzoek.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase I open-label, dosis-escalatie studie. Cohorten van 3 personen
met een solide tumoren zullen
worden toegewezen aan schema 1 of 2 en zullen MSC1936369B ontvangen in
oplopende dosissen. Voor ieder dosisniveau krijgt de persoon MSC1936369B oraal
eenmaal daags op:
Schema 1 (R1): Dag 1 tot 5, 8 tot 12 en 15 tot 19 van een 21-daagse cyclus.
Of
Schema 2 (R2): Dag 1 tot 15 van een 21-daagse cyclus.
Zodra MTD (maximale tolereerbare dosis) is bereikt in R2, zullen ten minste 12
extra personen MSC1936369B ontvangen om het effect van voedingsmiddelen op de
werking van het onderzoeksmiddel te onderzoeken.
Een derde schema (R3) zal onderzocht worden na voltooiing van de
dosis-escalatie van R1 en R2. Personen zullen worden ingedeeld in cohorten van
3 en ontvangen MSC1936369B in oplopende dosissen. Voor ieder dosisniveau,
zullen de personen MSC1936369B oraal eenmaal daags continu ontvangen. Er dient
geen dag van de behandeling gemist te worden, tenzij nodig vanwege toxiciteit
of progressieve ziekte.
Een BID (twee maal daagse) toediening zal worden onderzocht op basis van de
resultaten van R2 en R3 en van de
lopende EMR200066-002 studie welke de BID toediening onderzoekt.
Onderzoekspopulatie:
In totaal zullen 54 personen in R1 en R2 worden behandeld. In R3 zullen in
totaal 24 personen worden behandeld. Een totaal van 12 extra evalueerbare
personen zullen worden behandeld om het effect van voedingsiddelen op de
werking van het onderzoeksmiddel te onderzoeken. Tevens worden in totaal 12
personen extra behandeld in de tweemaal daags (BID) dosering cohort indien van
toepassing.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Het aantal maal dat bepaalde interventies worden gedaan is niet aangegeven, dit hangt namelijk af van hoe lang (hoeveel cycli) de proefpersoon in de studie blijft. Een cyclus duurt 21 dagen, waarin: MUGA scan of echocardiografie, ECGs, CT scans, tumor biopsie, bloed afnames worden gedaan en urine wordt verzameld. In cycles 1 wordt ook een röntgenfoto van de borstkas gemaakt. Zie ook de schedule of assessments op pagina 74-81 van het protocol Daarnaast zullen proefpersonen die in de food-effect studie van R2 meedoen, ook een specifiek ontbijt moeten nemen op dag 1 van cyclus 1 en cyclus 2.
Inschatting van belasting en risico
Uit informatie over gestarte onderzoeken met MSC1936369B bij proefpersonen met
solide tumoren en kwaadaardige bloedaandoeningen (hematologie),
dierenexperimenten en onze huidige kennis van soortgelijke geneesmiddelen
blijkt dat in enkele gevallen bijwerkingen kunnen optreden die het
spijsverteringsstelsel treffen (misselijkheid, braken, diarree, ontsteking van
de slijmvliezen van de mond en de darmen (mucositis/stomatitis) en van de huid
(huiduitslag). Ook anemie en leukopenie kan optreden, evenals verstoring van de
calcium- en fosforwaarden in bloed.
Verschillende patiënten die MSC1936369B kregen, meldden afwijking aan het
gezichtsvermogen (waaronder wazig zicht of verslechtering van het
gezichtsvermogen). Na stopzetting van de inname van MSC1936369B verdwenen deze
afwijkingen aan het gezichtsvermogen. Ernstigere afwijkingen in het
gezichtsvermogen of enig verlies van gezichtsvermogen kunnen mogelijk zijn.
Bijwerkingen op het hart, zoals een onregelmatig hartritme of hartfalen werden
ook geobserveerd.
Bijwerkingen en risico's gekoppeld aan medische procedures tijdens het
onderzoek:
CT-scans, Röntgenonderzoeken en echocardiografie of MUGA-scans dus meer
blootstelling aan straling dan normaal, en dit kan in de toekomst voor meer
gezondheidsproblemen zorgen.
Bijwerkingen door bloedafname: Het prikken van de naald kan lokaal pijn,
bloeduitstorting, zwelling, lichthoofdigheid, duizeligheid en in zeldzame
gevallen flauwte en/of een mogelijke infectie veroorzaken.
Bijwerkingen of risico's als gevolg van tumor biopsie:
Pijn, bloeding, bloeduitstorting en/of infectie.
Algemeen / deelnemers
Tupolevlaan 41-61
1119 NW Schiphol-Rijk
NL
Wetenschappers
Tupolevlaan 41-61
1119 NW Schiphol-Rijk
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Pathologisch bevestigde solide tumor die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is, en ofwel refractair is na standaardbehandeling voor de ziekte of waarvoor geen effectieve standaardbehandeling beschikbaar is. Het type nummer in cohort 3, cohort 2 voedsel-effect, en in de BID cohorten, zal worden beperkt tot melanoom.
2. Leeftijd 18 jaar of ouder.
3. Proefpersoon heeft de patienteninformatie gelezen en begrepen en is bereid en in staat om toestemming te geven. Proefpersoon begrijpt volledig de vereisten van de studie en is bereid om te voldoen aan alle aan het onderzoek gerelateerde bezoeken en evaluaties.
4. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest via bloed tijdens de screening hebben. Voor deze studie worden vrouwen in de vruchtbare leeftijd als volgt gedefinieerd: "Alle vrouwelijke proefpersonen na de puberteit, tenzij zij post-menopauzaal zijn voor ten minste twee jaar, chirurgisch zijn gesteriliseerd of seksueel inactief zijn ".
5. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om zwangerschap te voorkomen door het gebruik van adequate anticonceptie gedurende 2 weken voorafgaand aan, tijdens en vier weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Adequate anticonceptie wordt als volgt gedefinieerd: twee barrière methode, of 1 barrière methode met een zaaddodend middel of spiraaltje.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Beenmerg stoornissen zoals blijkt uit hemoglobine <9,0 g / dL, neutrofielen <1,0 x 109 / l, bloedplaatjes <100 x 109 / l.
2. Nierinsufficiëntie zoals blijkt uit serumcreatinine> 1,5 x ULN en / of berekende creatinineklaring <60 ml / min.
3. Leverfunctiestoornissen, zoals gedefinieerd door de totale bilirubine> 1,5 x ULN of AST / ALT> 2,5 x ULN. Voor patiënten waarbij de lever is aangedaan door kanker AST / ALT> 5 x ULN.
4. INR> 1,5 x ULN
5. Serumcalcium> 1 x ULN.
6. Voorgeschiedenis van CZS metastasen, tenzij de proefpersoon eerder is behandeld voor uitzaaiingen in het CZS, stabiel is zonder hersenoedeem zoals aangetoond door CT-scan en geencorticosteroïden of anti-epileptica nodig heeft.
7. Een voorgeschiedenis heeft van moeite met slikken, malabsorptie of andere chronische gastro-intestinale aandoeningen of omstandigheden die de naleving en / of absorptie van het geteste product kan belemmeren.
8. Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) groter dan 1.
9. Gekende HIV positiviteit, actieve hepatitis C, of actieve hepatitis B.
10. Als de proefpersoon binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden voor non-cytotoxische (als dat langer is) van Dag 1 van de studiemedicatie behandeling (6 weken voor nitrosureas of mitomycine C), chemotherapie, immunotherapie, hormonale therapie, biologische therapie of enige andere anti-kanker therapie of chirurgische interventie heeft ontvangen.
11. Voorafgaand een extensieve radiotherapie op meer dan 30% van de beenmerg reserves heeft ontvangen, of eerder een beenmerg / stamcel transplantatie ondergaan.
12. Heeft binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden voor non-cytotoxische (als dat langer is) van Dag 1 een onderzoeksgeneesmiddeln ontvangen.
13. Een voorgeschiedenis van een andere relevante medische ziekte of interventie zoals een grote maag-of dunne darm operatie, recente afvoer van significante hoeveelheden van ascites of pleurale effusie of een psychiatrische aandoening hebben die het welzijn van de proefpersoon verminderen of een volwaardige deelname aan de studie in de weg staan.
14. Heeft relevante hartritme stoornissen en / of pacemaker
15. Heeft ongecontroleerde hypertensie
16. Is een zwangere vrouw of geeft borstvoeding.
17. Heeft retinale degeneratieve ziekte (erfelijk retinale degeneratie of leeftijdsgebonden maculaire degeneratie), voorgeschiedenis van uveïtis of een voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2007-004665-18-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT00982865 |
| CCMO | NL35213.031.11 |