Gerandomiseerde Fase II studie die de combinatie van Vinflunine met Gemcitabine en Vinflunine met Carboplatin evalueert bij patiënten met een gevorderd transitioneel celcarcinoom van het urotheel niet in aanmerking komend voor een behandeling op basis van cisplatin

Er is geen standaard aanbevolen behandeling optie bij patiënten die geen een op
cisplatine gebaseerde regime als eerstelijns chemotherapie voor een gevorderde
of gemetastaseerde transitionele celcarcinoom van het urotheel (TCCU) kunnen
ontvangen, in het bijzonder die met een creatinineklaring <60 ml / min. Een
carboplatine gebaseerde regime of een enkele agent therapie (dwz gemcitabine)
wordt vaak gebruikt in de praktijk.

Vinflunine, als monotherapie, levert zowel op het vlak van overleving een
voordeel ten opzichte van de beste ondersteunende zorg als op het vlak van
klinische voordelen bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde TCCU na
voorafgaande mislukking van een platina-gebaseerde regime. Het is het enige
geneesmiddel goedgekeurd in Europa in deze setting, waar er voorafgaand geen
gevestigde standaardbehandeling was [Bellmunt J et al. J Clin Oncol 2009].

Vinflunine vertoont geen renale toxiciteit. Patiënten met een creatinineklaring
zo laag als 40 ml/min konden het geneesmiddel ontvangen in eerdere klinische
studies, en het geneesmiddel werd beoordeeld in een paar patiënten met een nog
lagere waarde (20-40 ml/min).

Gebaseerd op deze bevindingen, bij patiënten met gevorderde of uitgezaaide TCCU
die niet in aanmerking komen voor cisplatine, kunnen we een aantal voordelen
verwachten van een regime waar we Vinflunine combineren met andere
geneesmiddelen die eerder aangetoonde klinische activiteit vertonen als
monotherapie en/of als deel van de niet-cisplatine bevattende combinaties zoals
gemcitabine of carboplatine.

Fase I studies hebben de dosis van vinflunine bepaald die gecombineerd kunnen
worden met gemcitabine of met carboplatine bij patiënten met NSCLC.

Rekening houdend met de zwakke globale gezondheidsstatus van patiënten met
gemetastaseerde TCCU, in het bijzonder die patiënten die niet in aanmerking
komen voor cisplatine, is het belangrijk om de klinische baten/risico
verhouding te bepalen van de twee meest veelbelovende combinatie regimes met
inbegrip van de nieuwe therapeutische agent, vinflunine, aangezien er tot op
heden geen klinische gegevens over het gebruik van vinflunine plus gemcitabine
of carboplatine in TCCU voor handen zijn.

Primaire doelstelling:
- Om de *ratio ziekte controle* (disease control rate) te bepalen, zoals
gedefinieerd door RECIST criteria [complete respons (CR) + partiële respons
(PR) + stabiele ziekte (SD) ratio] voor beide Vinflunine-gemcitabine en
vinflunine-carboplatine combinaties.

Secundaire doelstellingen:
- Om het veiligheidsprofiel van de behandeling te beoordelen.
- Om andere doeltreffendheidsparameters te evalueren: Objectieve respons ratio
(CR + PR ratio), de duur van de respons en de duur van de ziekte controle, Tijd
het falen van de behandeling (TTF), progressievrije overleving (PFS) en totale
overleving (OS).

Twee-arm, open-label, gerandomiseerde, multinationaal fase II onderzoek

Studieschema:
1 cyclus duurt 3 weken
* Arm A:
+ Dag 1: Vinflunine 280 of 250 mg/m² (20 min IV infusie) + Gemcitabine 1000 of
750 mg/m² (30 min IV infusie)
+ Dag 8: Gemcitabine 1000 of 750 mg/m² (30 min IV infusie)
* Arm B:
+ Dag 1: Vinflunine 280 of 250 mg/m² (20 min IV infusie) + Carboplatin AUC 4,5
(60 min IV infusie)
Bepaling van de respons iedere 2 cycli (1 cyclus = 3 weken)
De start dosis van de geneesmiddelen is afhankelijk van uitgangswaarde van de
creatinineklaring.

In geval van significante hematologische of niet-hematologische toxiciteit, kan
de dosis van medicijnen worden verlaagd voor de volgende cycli. De dosis van
gemcitabine zal worden verhoogd tot 1000 mg/m² tijdens de volgende cycli indien
geen toxiciteit die verlaging van de dosis noodzaakt voorkomt in cyclus 1.

Randomisatie zal worden gestratificeerd op (minimalisatie procedure):
- Studie site
- "Voorafgaande neoadjuvante / adjuvante chemotherapie" ontvangen door de
patiënt voor de behandeling van TCCU versus "geen chemotherapie"
- PS 0 versus PS1
- Berekende creatinineklaring waarde (Cockroft-Gault-formule) op *baseline*: >
of gelijk aan 60 ml/min vs 40-60 ml/min vs 30-40 ml/min gemeten binnen 7 dagen
voor de 1e toediening van het geneesmiddel.

Bij aanvang van de studie, zal de complete geschiedenis van de kwaadaardige en
niet-kwaadaardige ziekte worden verzameld met een volledig lichamelijk
onderzoek met vitale functies, gewicht, BP, BSA, PS, ECG, audiogram. Baseline
serum biochemie onderzoeken en een het volledige bloedbeeld (CBCC) zal worden
uitgevoerd vóór randomisatie, vóór elke toediening van de cytotoxische
middelen, op D8 van elke cyclus en in de geval van koorts of infectie.

Patiënten die stoppen met chemotherapie zonder bewijs van progressieve
ziekteverschijnselen (PD) zullen verder worden gevolgd tot progressie. Alle
patiënten zullen worden opgevolgd tot de dood of studiesluiting.

* Arm A: + Dag 1: Vinflunine 280 of 250 mg/m² (20 min IV infusie) + Gemcitabine 1000 of 750 mg/m² (30 min IV infusie) + Dag 8: Gemcitabine 1000 of 750 mg/m² (30 min IV infusie) * Arm B: + Dag 1: Vinflunine 280 of 250 mg/m² (20 min IV infusie) + Carboplatin AUC 4,5 (60 min IV infusie) Bepaling van de respons iedere 2 cycli (1 cyclus = 3 weken) De start dosis van de geneesmiddelen is afhankelijk van uitgangswaarde van de creatinineklaring.

Er is geen standaard aanbevolen behandelingsoptie voor de patiëntenpopulatie
die beoogd wordt door deze studie dewelke geen cisplatin-gebaseerde behandeling
kunnen krijgen als eerstelijns chemotherapie voor een geavanceerde of
gemetastaseerde Transitional Cell Carcinoma van het urotheel (TCCU), in het
bijzonder deze die een creatinine clearance hebben < 60 mL/min. De gemiddelde
overleving voor dit type van populatie is ongeveer 8.5 maanden met een snel
progressieve ziekte. Een carboplatin-gebaseerd behandelingsschema of een enkel
middel therapie (bv. gemcitabine) zijn vaak gebruikt in de praktijk. Wij
stellen voor de vermeldde middelen te combineren met een geneesmiddel dat
recent werd goedgekeurd in een later stadium van de ziekte met beperkte
toxiciteit, een beter resultaat verwachtend.
Het aantal bloedtesten en beeldnames zal afhangen van de duur van de
behandeling van elke patiënt zoals beschreven in de study flow chart tabel van
het protocol, maar alle test zijn standaard tests uitgevoerd in het opvolgen
van dit type van ziekte: 1 of 2 bloedtesten elke 3 weken, beeldname (CT scans
en/of MRI) elke 6 weken, een standaard lichamelijk onderzoek met
gewicht/BSA/BP/vitale tekens/ECOG performance status beoordeling elke 3 weken.
Enkel botscintigrafie is een onderzoek (om botlesies te onderzoeken) dat niet
steeds voorgeschreven wordt wanneer de uitgebreidheid van de ziekte wordt
beoordeeld; dit kan variëren naargelang de gewoonten van het onderzoekscentrum:
het is vereist bij baseline en enkel in sommige gevallen (bv vermoedens van
progressie) nog eens hierna.
De last is beperkt, enkel bedoeld als een nauwe opvolging en de mogelijke
risico's zijn gerelateerd aan de ziekte zelf en de behandelingscombinatie die
wordt toegediend. Desalniettemin zijn alle geneesmiddelen in de handel voor
TCCU en zijn beide combinaties reeds getest in een meer beperkte
steekproefgrootte van patiënten met een ander type kanker. Aan de andere kant,
kunnen we enkele voordelen verwachten in werkzaamheid en resultaten voor de
patiënten van de combinatie van geneesmiddelen, die elk hun activiteit reeds
hebben getoond bij dit type kanker, hetgeen deze studie verantwoordt.