Optimalisatie van de behandeling van uitgezaaide dikke darmkanker met cetuximab middels opname metingen van 89Zr gelabeld cetuximab mbv PET

De 3de lijns behandeling voor patienten met uitgezaaide dikke darm kanker (met
K-ras wild type in het tumor materiaal) bestaat uit anti-EGFR behandeling met
cetuximab of panitumumab. Deze behandeling heeft een bij een aantal patienten
een goede klinische response in de vorm van een verlenging van de
progressie-vrije en algehele overleving. Het is inmiddels bekend dat patienten
met een gemuteerd K-Ras in het tumor materiaal geen baat hebben bij een
anti-EGFR behandeling, echter het is nog onbekend waarom niet alle patienten
met een K-Ras wild type status baat hebben bij een EGFR-remmer. Aangezien het
om een dure en relatief intensieve therapie gaat, is het is dus uitermate
belangrijk om in een vroeg stadium patienten te identificeren die wel baat
hebben bij een EGFR-remmer.


De hypothese van dit onderzoek is dat het verschil in respons op behandeling
met cetuximab veroorzaakt wordt door variabiliteit in de farmacokinetiek and
-dynamiek van het antilichaam. We veronderstellen dus dat patienten die geen
respons laten zien op anti-EGFR-behandeling onvoldoende cetuximab in het tumor
weefsel hebben, waarbij de gedachte is dat cetuximab in de lever gesequestreerd
wordt oa tgv hoge EGR receptor expressie aldaar.

Immuno-positron emission tomography (PET) is een aantrekkelijke nieuwe manier
om molecuaire interacties te visualizeren waarbij gebruik gemaakt wordt van PET
met gelabelde antilichamen. We hebben de beschikking over volgens GMP
geproduceerd cetuximab gelabelled met zirconium-89 (89Zr). Eerdere studies
hebben uitstekende stabiliteit hiervan laten zien en 89Zr is veilig in de mens.
We zullen 89Zr-cetuximab gebruiken om tumor localisatie te laten zien en om de
relatie tussen uptake in tumor lesies met de behandel-uitkomst te onderzoeken.
We hopen met deze benadering het werkingsmechanisme van dit therapeutische
antilichaam in uitgezaaide dikke darm kanker beter te begrijpen en uiteindelijk
een verbetering in de effectiviteit van de behandeling met cetuximab te
bereiken.

Het hoofddoel van het eerste deel van de studie is het aantonen van
89Zr-cetuximab opname in buiten de lever gelegen tumor lesies.
Het hoofdoel van het tweede deel van de studie is de associatie tussen
89Zr-cetuximab opname in buiten de lever gelegen tumor lesies en uitkomst van
de behandeling.


Secundaire doelen
1) Onderzoek naar een mogelijke associatie tussen de hoeveelheid opname van
89Zr-cetuximab in de lever ten opzichte van de hoeveelheid opname in buiten de
lever gelegen tumor lesies.
2) Onderzoek of de respons gemeten met [18F]-FDG-PET kan dienen als een vroege
respons marker voor latere uitkomst van de behandeling met targetted therapy
gemeten volgens RECIST 1.1 criteria.
3) Onderzoek naar een mogelijke associatie tussen 89Zr-cetuximab opname in
buiten de lever gelegen tumor lesies, graad van huidtoxiciteit en uitkomst van
de behandeling gemeten volgens RECIST 1.1 criteria.

Mono centrum, twee staps, niet gerandomiseerde interventie studie

Patienten zullen volgens de richtlijn met cetuximab behandeld worden. Er zullen 2-5 PET-scans per patient met 89Zr-gelabelled cetuximab gedaan worden voor farmacodynamisch onderzoek. Daarnaast zullen er twee [18F-]-FDG PET-CT gemaakt worden om vroege respons te meten. Er zullen bloed monsters voor farmacodynamisch onderzoek naar 89Zr-gelabelled cetuximab en twee huidbiopten voor kinase profielen afgenomen worden.

Bij het begin van de studie zal de patienten gevraagd worden om twee
huidbiopten te ondergaan tijdens de studie.
Gedurende de behandeling zal er follow-up plaats vinden middels standaard
bloedonderzoek, immuno-PET-CT en [18F-]-FDG PET-CT tijdens de standard bezoeken
op de polikliniek. Bijwerkingen van de cetuximab en van het huidbiopt kunnen
optreden. De dosis radioactieve straling na intraveneneuze toediening van 89Zr
cetuximab is acceptabel en er zijn geen beschermende maatregelen nodig nadien.
De patienten kunnen baat hebben bij de behandeling met cetuximab in de vorm van
ziekte stabilisatie dan wel regressie.