Een 2 jaar durend gerandomiseerd, enkelblind, multicentrisch, gecontroleerd fase IIIb-onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van 0,5 mg ranibizumab in twee *treat and extend"-behandelingsalgoritmen vs. 0,5 mg ranibizumab naar behoefte bij patiënten met maculaoedeem en visusstoornis secundair aan diabetes mellitus

Zie pagina 11-13 van het studieprotocol.

Primaire doelstelling:
Aantonen dat de gemiddelde verandering vanaf baseline in de beste gecorrigeerde
gezichtsscherpte (BCVA) over een 12 maanden durende behandelperiode met een
behandelschema van 0,5 mg ranibizumab *treat and extend" (TE) plus adjuvante
laserbehandeling en/of met een behandelschema van alleen 0,5 mg ranibizumab TE
op zijn minst niet inferieur is aan 0,5 mg ranibizumab PRN bij patiënten met
een visusstoornis als gevolg van DME om een potentiële superioriteitsclaim te
ondersteunen. De voorwaarde voor de interpretatie van deze uitkomsten is de
beoordeling van de mate waarin de TE-behandelschema's tijdens de duur van het
onderzoek konden worden gehandhaafd.

Secundaire doelstellingen:
* Beoordelen of de gemiddelde verandering in de BCVA vanaf baseline over een
periode van 24 maanden bij patiënten met een visusstoornis als gevolg van DME
die werd bereikt met een behandelschema van 0,5 mg ranibizumab TE plus
adjuvante laserbehandeling of met een behandelschema van alleen 0,5 mg
ranibizumab TE niet inferieur is aan alleen 0,5 mg ranibizumab PRN.
* Aantonen van een stabiliserend effect van adjuvante laserbehandeling dat tot
uiting komt in een lager aantal geplande bezoeken voor onderzoeksbehandeling
tussen maand 12 en 24, waarbij een behandelschema met 0,5 mg ranibizumab TE
plus adjuvante laserbehandeling wordt vergeleken met een behandelschema met
alleen 0,5 mg ranibizumab TE. De voorwaarden voor de interpretatie van dit
resultaat zijn:
1) vastgestelde non-inferioriteit van een behandelschema met 0,5 mg ranibizumab
TE plus adjuvante laserbehandeling vergeleken met alleen 0,5 mg ranibizumab PRN
en
2) vergelijkbaarheid van de uitkomsten wat betreft het gemiddelde aantal
geplande behandelingsbezoeken voor de twee TE-behandelgroepen tot maand 12.
* Onderzoeken van de werkzaamheid van een behandelschema met 0,5 mg ranibizumab
TE plus adjuvante laserbehandeling, een behandelschema met alleen 0,5 mg
ranibizumab TE en met alleen 0,5 mg ranibizumab PRN ten aanzien van
visusgerelateerd functioneren en welzijn beoordeeld tijdens een periode van 12
maanden, zoals gemeten aan de hand van de totale score op de Visual Function
Questionnaire-25 (VFQ-25) van het National Eye Institute (NEI) en de EuroQol
EQ-5D.
* Beoordelen van het tijdsverloop van de gemiddelde verandering in de BCVA
vanaf baseline tot maand 12 en tot maand 24 bereikt met een behandelschema van
0,5 mg ranibizumab TE plus adjuvante laserbehandeling of met een behandelschema
van alleen 0,5 mg ranibizumab TE vergeleken met alleen 0,5 mg ranibizumab PRN.
* Vergelijken van de veranderingen in de ontwikkeling van de dikte van de
centrale retina en van het centrale subveld in de loop van de tijd met een
behandelschema met 0,5 mg ranibizumab TE plus adjuvante laserbehandeling, een
behandelschema met alleen 0,5 mg ranibizumab TE en met alleen 0,5 mg
ranibizumab PRN.
* Beoordeling van een verminderde noodzaak van controlebezoeken bij toepassing
van TE aan de hand van het gemiddelde interval (in maanden) tussen de geplande
behandelingsbezoeken.

Verkennende doelstellingen:
* Beoordeling van het effect van het behandelschema met 0,5 mg ranibizumab TE
plus adjuvante laserbehandeling en met alleen 0,5 mg ranibizumab TE op de Early
Treatment Diabetic Retinopathy Severity Score vergeleken met toediening van
alleen 0,5 mg ranibizumab PRN bij baseline en maand 6, 12, 18 en 24.

Dit is een 24 maanden durend, enkelblind, gerandomiseerd, multicentrisch
gecontroleerd onderzoek met drie parallelle behandelarmen dat vier periodes
omvat:
* Screeningsperiode: dag -14 tot dag -1
Na ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming worden
patiënten bij bezoek 1 in het onderzoek opgenomen. Er worden
onderzoeksprocedures uitgevoerd om de geschiktheid te kunnen beoordelen.
* Behandelperiode I: dag 1 * dag 360
Na bevestiging van geschiktheid worden patiënten in een verhouding van 1:1:1
naar de drie behandelingsarmen gerandomiseerd (zie afbeelding 3-1):
* Groep I: combinatie van 0,5 mg ranibizumab *Treat and Extend* +
laserbehandeling.
* Groep II: alleen 0,5 mg ranibizumab *Treat and Extend*.
* Groep III (controle): 0,5 mg ranibizumab alleen PRN.

De onderzoeksbehandeling zal worden gestart zoals beschreven in (paragraaf 4.4).
Antimicrobiële medicatie wordt bij elk onderzoeksbezoek verstrekt (groep III)
of vóór bezoeken met geplande injecties (groep I en II).
De laatste onderzoeksbehandeling in deze periode wordt toegediend in maand 11.
Maand 12 is het primaire eindpunt voor analyse.
* Behandelperiode II: dag 360 (na beoordeling van de werkzaamheid) * dag 690
Deze periode start met de mogelijke behandeling toegediend afhankelijk van de
beoordeling in maand 12.
Antimicrobiële medicatie wordt bij elk onderzoeksbezoek verstrekt (groep III)
of vóór bezoeken met geplande injecties (groep I en II).
De laatste onderzoeksbehandeling in deze periode wordt toegediend in maand 23.
Behandelperiode II is de verlengingsfase van het onderzoek.
* Follow-upfase: dag 691 * dag 720
Na het bezoek in maand 23 worden de patiënten 1 maand gevolgd en ze zullen in
maand 24 terugkomen voor een laatste beoordeling van de werkzaamheid en de
veiligheid.

Onderzochte behandeling en referentiebehandeling: > Ranibizumab (Lucentis®) zal worden geleverd in injectieflacons met een dosis van 0,5 mg/0,05 ml in een waterige oplossing (pH 5,5) met histidine, trehalose en polysorbaat 20. De injectieflacon bevat geen conserveermiddel en is uitsluitend voor eenmalig gebruik. > De volgens de ETDRS-richtlijnen bij een specifieke patiënt toe te passen laserbehandelingstechniek is afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker.

De zeer vaak voorkomende bijwerkingen van de studiemedicatie zijn:
ontsteking van het oog, wazig zicht, bloeding aan de achterkant van het oog
(retinabloeding), verstoord gezichtsvermogen, oogpijn, het zien bewegen van
puntjes en vlekken voor de ogen (mouches volantes), bloeddoorlopen oog,
oogirritatie, het gevoel iets in het oog te hebben, verhoogde traanproductie,
ontsteking of infectie van de ooglidranden, droog oog, roodheid van of jeuk aan
het oog. Verhoogde oogdruk is zeer vaak waargenomen.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die geen verband houden met het zien:
keelpijn, hoofdpijn en gewrichtspijn.

Vaak voorkomende bijwerkingen
het zien van lichtflitsen met puntjes en vlekken voor de ogen dat resulteert
in verlies van gezichtsvermogen, afgenomen scherpte van het zicht, zwelling van
een deel van het oog (uvea, cornea), troebel worden van de lens, kleine vlekken
op het oogoppervlak, bloeding in het oog, oogafscheiding met jeuk, roodheid en
zwelling (conjunctivitis), gevoeligheid voor
licht, ongemakkelijk gevoel in het oog, zwelling van het ooglid, ooglidpijn.

Vvaak voorkomende bijwerkingen die geen verband houden met het zien:
vermoeidheid, een algemeen gevoel van onbehagen, angst, hoest, misselijkheid,
allergische reacties zoals huiduitslag, jeuk, een rode huid.

Soms voorkomende bijwerkingen:
blindheid, infectie van de oogbol (endoftalmitis), ontsteking en bloeding in de
voorkant van het oog, ophoping van etter op het oog, veranderingen van het
centrale deel van het oogoppervlak, pijn of irritatie op de injectieplaats,
raar gevoel in het oog, irritatie van het ooglid.

Daarnaast kan bloedafname enig ongemak veroorzaken zoals flauwvallen, pijn
en/of het krijgen van blauwe plekken door de naald die in de arm gebracht
wordt.