Een gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd, multicentrisch onderzoek naar de werkzaamheid, veiligheid en tolerantie van canagliflozine versus sitagliptine bij de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 met onvoldoende glykemische controle bij een behandeling met metformine en sulfonylurea

* Man of vrouw *18 jaar met T2DM onder behandeling met metformine en een SU
* Voldoen aan de volgende geschiktheidscriteria voor HbA1c:
HbA1c minstens 7,0% en minder dan 10,5% en op Metformine minstens 2.000 mg/dag (of minstens 1.500 mg/dag als de hogere dosis niet goed verdragen wordt); door het protocol gespecificeerde SU-doses.
* Nuchtere glucosespiegel <300 mg/dl (16,7 mmol/l) in week -2
Opmerking: naar het oordeel van de onderzoeksarts, op basis van de studie van de recente zelfcontrolewaarden, kunnen patiënten die in week -2 niet voldoen aan het criterium nuchtere glucosespiegel binnen 7 dagen terugkomen naar het onderzoekscentrum voor een eenmalige herhaling van de FPG-meting en het onderzoek voortzetten als deze nuchtere glucosespiegel wel voldoet aan het criterium
* Vingerprik voor meting van nuchtere glucosespiegel in het centrum *110 mg/dl (6,1 mmol/l) op dag 1
Opmerking: naar het oordeel van de onderzoeksarts, op basis van de studie van de recente zelfcontrolewaarden, kunnen patiënten die in week -1 niet voldoen aan het criterium nuchtere glucosespiegel binnen 7 dagen terugkomen naar het onderzoekscentrum voor een eenmalige herhaling van de vingerprik en het onderzoek voortzetten als de meting nu wel voldoet aan het criterium
* Vrouwen moeten:
* postmenopauzaal zijn, gedefinieerd als
* >45 jaar met amenorroe gedurende ten minste 18 maanden, of
* >45 jaar met amenorroe gedurende ten minste 6 maanden en <18 maanden en een serumspiegel van follikelstimulerend hormoon (FSH) >40 IU/ml, of
* operatief gesteriliseerd zijn (door hysterectomie of bilaterale oöforectomie, eileiderligatuur), of op een andere manier niet in staat zijn om zwanger te worden of
* heteroseksueel actief zijn en een zeer doeltreffende contraceptie gebruiken, waaronder orale hormonale contraceptiva op voorschrift, prikpil, anticonceptiepleister, spiraaltje, dubbele-barrièremethode (bv. condooms, diafragma, of pessarium met spermicide schuim, crème, of gel), of sterilisatie van de mannelijke partner, en consistent met de lokale regelgeving over het gebruik van anticonceptiemethoden voor patiënten die deelnemen aan klinisch onderzoek voor de duur van hun deelname aan dit onderzoek, of
* niet heteroseksueel actief
Opmerking: patiënten die niet heteroseksueel actief zijn bij de selectie moeten ermee instemmen om een zeer doeltreffende contraceptiemethode te gebruiken als ze heteroseksueel actief worden tijdens hun deelname aan dit onderzoek.
* Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten een negatief resultaat hebben voor de urinetest op *-humaan choriongonadotropine (*-hCG) bij de selectie en het begin (vóór toediening, dag 1) * Bereid en in staat zijn om de verboden en beperkingen gespecificeerd in dit protocol na te leven
* De patiënten moeten een toestemmingsformulier na verstrekking van informatie ondertekend hebben waarin ze aangeven dat ze het doel van het onderzoek en de daarvoor vereiste procedures begrijpen en bereid zijn om deel te nemen aan het onderzoek
* Om deel te nemen aan de optionele farmacogenomische component van dit onderzoek, moeten de patiënten het toestemmingsformulier na verstrekking van informatie voor farmacogenomisch onderzoek ondertekend hebben waarin ze aangeven dat ze instemmen met de deelname aan de component farmacogenomisch onderzoek van het onderzoek (waar de lokale regelgeving dit toestaat). Weigering van toestemming voor deze component sluit de deelnemer niet uit van deelname aan het klinische onderzoek
* De onderzoeksprocedures in de inloopperiode voldoende naleven, ook de uitvoering van de zelfcontrolemetingen (ten minste 3 of meer zelfcontrolemetingen per week) met correcte notering in het dagboek, en *80% therapietrouw (door de pillen te tellen) met enkelblinde placebocapsules

* Voorgeschiedenis van diabetische ketoacidose, T1DM, pancreas- of bèta-celtransplantatie, of diabetes als gevolg van pancreatitis of pancreatectomie
* Herhaaldelijke (dus 2 of meer over een periode van 1 week) FPG en/of nuchtere bloedspiegel bij zelfcontrole *300 mg/dl (16,7 mmol/l) tijdens de fase voor de behandeling, ondanks extra advies over dieet en lichaamsbeweging
* Proliferatieve diabetische retinopathie waarvoor een behandeling gepland is tijdens de onderzoeksperiode
* Voorgeschiedenis van of meer ernstige hypoglykemische episodes binnen 6 maanden vóór de selectie.
Opmerking: een ernstige hypoglykemische episode is gedefinieerd als een voorval dat hulp van een andere persoon vereist (zie bijlage 4, Hypoglykemie: Definities, symptomen en behandeling, voor een definitie van ernstige hypoglykemie)
* Voorgeschiedenis van erfelijke glucose-galactosemalabsorptie of primaire renale glucosurie
* Chronische, inadequaat gecontroleerde schildklierstoornissen (bv. de patiënt heeft een bekende waarde voor schildklierstimulerend hormoon [TSH] <0,2 of >10 mIU/l)
Opmerking: patiënten op hormonale schildkliersubstitutietherapie moeten stabiele doses gebruiken sinds ten minste 6 weken vóór dag 1
* Op ofwel een PPAR* agonist (bv. een thiazolidinedion [pioglitazon of rosiglitazon]) of chronische insulinetherapie binnen 12 weken vóór het selectiebezoek
Opmerking: patiënten die behandeld zijn geweest met slechts één dosis insuline mogen deelnemen.
* Chronische eetstoornis of significant gewichtsverlies of gewichtstoename binnen 12 weken vóór het selectiebezoek, gedefinieerd als een verandering van 5% in lichaamsgewicht op basis van een klinische meting of, als die niet beschikbaar is, melding van de patiënt
Nieren/Cardiovasculair
* Nierziekte die behandeling vereist met immunosuppressietherapie of een voorgeschiedenis van dialyse of niertransplantaat
Opmerking: patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde nierziekte als kind, zonder sequellae, mogen deelnemen
* Myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, revascularisatieprocedure (bv. stent of bypassgraftchirurgie), of cerebrovasculaire accidenten binnen 3 maanden vóór de selectie, of geplande revascularisatieprocedure, of patiënt heeft een voorgeschiedenis van hartaandoening (New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV; zie bijlage 5, New York Heart Association Classification of Cardiac Disease, voor een beschrijving van de klassen)
* Resultaten op het ecg met 12 elektroden die dringende diagnostische evaluatie of interventie vereisen (bv. nieuwe klinisch significante aritmie of geleidingsstoornissen)
* Ongecontroleerde hypertensie (dit is het gemiddelde van 3 bloeddrukmetingen in zithouding met een diastolische bloeddruk *100 mmHg of systolische bloeddruk *160 mmHg) in week -2
Opmerking: het kan zijn dat de bloeddrukverlagende behandeling van sommige patiënten aangepast moet worden met een nieuwe evaluatie voor dit criterium
Gastro-intestinaal
* Voorgeschiedenis van hepatitis B oppervlakteantigen of positief voor hepatitis C antilichaam (tenzij geassocieerd met gedocumenteerde aanhoudende stabiele/normale aspartaataminotransferaseconcentraties [ASAT] en ALAT), of andere klinisch actieve leveraandoening
* Voorgeschiedenis van eerdere bariatrische chirurgische procedure binnen 3 jaar vóór het selectiebezoek Opmerking: patiënten met bariatrische chirurgie meer dan 3 jaar vóór de selectie moeten een stabiel gewicht hebben om te mogen deelnemen
Laboratorium
* Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <55 ml/min/1,73m2 (of <60 mL/min/1.73 m2 indien gebaseerd op een gelimiteerd gebruik van metformine in het lokale metformine etiket) of serumcreatinine *1,4 mg/dl (124 *mol/l) voor mannen en *1,3 mg/dl (115 *mol/l) voor vrouwen
* Serumtriglyceriden in nuchtere toestand *600 mg/dl (6,74 mmol/l) bij de selectie (of daaropvolgend bezoek als niet nuchter bij de selectie)
Opmerking: de serumtriglyceriden mogen eenmaal opnieuw gemeten worden, als naar het oordeel van de onderzoeksarts de waarde gemeten bij de selectie niet overeenkomt met de recente waarden
* Alanine-aminotransferasespiegel >2,0 keer de bovenste normale waarde of totale bilirubinewaarde >1,5 keer de bovenste normale waarde bij de selectie (voor verhoogde bilirubinewaarden: als naar het oordeel van de onderzoeksarts en met instemming van de medische specialist van de opdrachtgever, de verhoogde bilirubinewaarde consistent is met gilbert-syndroom, mag de patiënt wel deelnemen)
Andere aandoeningen
* Voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar vóór de selectie (bv. alle tekenen van actieve aandoening binnen 5 jaar, of diagnose van maligniteit binnen deze periode)
Opmerking: patiënten met plaveisel- en basaalcelcarcinomen van de huid en carcinoom van de baarmoederhals in situ, of een maligniteit die naar het oordeel van de onderzoeksarts, met instemming van de medische specialist van de opdrachtgever, beschouwd wordt als genezen met minimaal terugvalrisico, mogen deelnemen.
* Klinisch belangrijke hematologische stoornis (bv. symptomatische anemie, proliferatieve beenmergstoornis, trombocytopenie) of een afwijking in hemoglobine waardoor de HbA1c niet correct gemeten kan worden (volgens het centraal laboratorium)
* Voorgeschiedenis van positieve test voor antilichamen tegen humaan immunodeficiëntievirus (hiv)
* Levensverwachting van de proefpersoon naar het oordeel van de onderzoeksarts minder dan 1 jaar
* Elke toestand die naar het oordeel van de onderzoeksarts ervoor zorgt dat deelname niet in het belang is van de patiënt, of die de door het protocol voorziene evaluaties zou verhinderen, beperken of verwarren
* Een grote operatie (die algemene verdoving vereist) binnen 12 weken vóór de selectie, of niet volledig hersteld van een operatie, of geplande operatie in de periode dat verwacht wordt dat de patiënt deelneemt aan het onderzoek
Opmerking: patiënten met geplande chirurgische procedures onder lokale verdoving mogen deelnemen
Geneesmiddelen/therapieën
* Huidig gebruik van een verboden therapie:
* Elke andere SGLT2-remmer
* Antihyperglykemiërende producten (ook colesevelam en bromocriptine die in sommige gebieden geïndiceerd zijn voor behandeling van T2DM) behalve zoals gepreciseerd in de inclusiecriteria voor het onderzoek
* Patiënten op antihypertensieve of antihyperlipidemiërende therapie volgens een niet stabiel behandelingsschema (zelfde medicatie en dosis) gedurende ten minste 4 weken vóór dag 1
* Bekende allergieën, overgevoeligheid, of intolerantie voor canagliflozine of de hulpstoffen (Zie rubriek 14.1, Fysische beschrijving van het onderzoeksgeneesmiddel)
* Contra-indicatie voor het gebruik van metformine, een SU, of sitagliptine (volgens de lokale productinformatie)
Opmerking: De onderzoekers moeten de beperkingen /contra-indicaties voor het gebruik van deze producten in de lokale productinformatie kennen. Patiënten die niet voldoen aan de criteria voor laboratoriumresultaten bij de selectie, maar slechts lichtjes hogere waarden vertonen (bv. voor eGFR) dan de beperkingen op het gebruik in de lokale productinformatie mogen alleen gerekruteerd worden voor het onderzoek als de onderzoeksarts gelooft dat het onwaarschijnlijk is dat de status van de patiënt zozeer zou veranderen dat het gebruik van één van beide middelen gecontra-indiceerd zou worden tijdens de deelname van de proefpersoon aan dit onderzoek.
* Huidig gebruik van een corticosteroïde of immunosuppressief middel, of waarschijnlijkheid dat behandeling met een corticosteroïde (langer dan 2 weken) of een immunosuppressief middel nodig zou zijn
Opmerking: patiënten op geïnhaleerde, intranasale, intra-articulaire, of topische corticosteroïden, of corticosteroïden in therapeutische substitutiedoses mogen deelnemen.
* Patiënten die andere experimentele geneesmiddelen (inclusief vaccins) gekregen hebben dan een placebo, of een experimenteel medisch hulpmiddel gebruikt hebben binnen 3 maanden vóór het geplande begin van de behandeling of 1 of meer doses canagliflozine gekregen hebben in een eerder onderzoek
Algemeen
* Voorgeschiedenis van geneesmiddel- of alcoholmisbruik binnen 3 jaar vóór de selectie
* Zwanger zijn of borstvoeding geven of van plan zijn om zwanger te worden of borstvoeding te geven tijdens het onderzoek
* Werknemers van de onderzoeksarts of het onderzoekscentrum, die rechtstreeks betrokken zijn in het voorgestelde onderzoek of andere onderzoeken onder leiding van deze onderzoeksarts of in dit onderzoekscentrum, alsook familieleden van de werknemers of de onderzoeksarts
Opmerking: De onderzoekers moeten zeker stellen dat aan alle rekruteringscriteria is voldaan en dat de klinische status van de patiënt niet veranderd is na de selectie. Vóór randomisatie moeten patiënten van wie de status na de selectie zozeer veranderd is dat ze voldoen aan een uitsluitingscriterium (inclusief op basis van laboratoriumresultaten) uitgesloten worden van deelname.