Lange termijn effecten na Radiofrequente ablatie met of zonder voorafgaande EMR voor vroege Barrett neoplasie

Een relatief nieuwe endoscopische ablatie techniek voor Barrett epitheel is
radiofrequente ablatie (RFA), door gebruik te maken van radiofrequente energie
kan de mucosa geableerd worden tot de oppervlakkige submucosa. Hierna
regenereert de mucosa met neosquameus epitheel (NSE). In patienten met een
non-dysplastisch Barrett slokdarm (BE) is RFA een veilige en effectieve methode
gebleken voor eradicatie van intestinale metaplasie (IM), op de korte en lange
termijn (5-jaar). In BE met laag-gradige intraepitheliale neoplasie (LGIN) zijn
behaalde resultaten vergelijkbaar, met gunstige resultaten voor eradicatie van
dysplasie en intestinale metaplasie (IM). RFA is daarnaast een modaliteit met
weinig complicaties, lage kans op oesofagus stenose en pre-existente genetische
afwijkingen in BE zijn afwezig in NSE dat regenereert na RFA.

Om te onderzoeken of RFA, in combinatie met endoscopische resectie, effectief
was om patienten te behandelen met hoog-gradige intra-epitheliale neoplasie
(HGIN) of vroeg carcinoom (EC), zijn in het Academisch Medisch Centrum (AMC)
twee klinische studies gedaan in 2005/2006 (AMC-I en AMC-II). Er werden 23
patienten geincludeerd, in alle patienten werd een complete eradicatie bereikt
van dysplasie en IM. Na een mediane follow-up duur van 14 maanden werd er geen
recidief gevonden van dysplasie of IM. Er werden geen adverse events of
stenosen geobserveerd en geen van de NSE biopten bevatte 'verborgen Barrett'.

Verborgen Barrett weefsel is een conditie waarbij eilandjes Barrett weefsel
onder nieuw gevormd plaveiselepitheel liggen en is geassocieerd met ablatie
therapieen zoals photodynamische therapie (PDT) of argon plasma coagulatie
(APC), waarbij bij eerdere studies een hoog percentage verborgen Barrett werd
gevonden (0-56%). Er wordt gedacht dat verborgen weefsel occult maligne kan
ontaarden, en door de verborgen conditie dan niet detecteerbaar is tijdens
routine endoscopie. Dit is eerder beschreven in incidentele case reports in
patienten die behandeld werden met APC of PDT. Om te onderzoeken of RFA ook
geassocieerd is met verborgen Barrett weefsel werd in het AMC een onderzoek
opgezet waarbij de eerder genoemde 23 patienten onderzocht werden bij 2 jaar
follow-up. Rigoreuze evaluatie van het nieuwgevormde plaveiselepitheel na RFA
vond plaats middels biopten, keyhole biopten en een ER preparaat van
neosquameus gebied. Daarnaast werden pre-RFA cytologie brushes van het
oorspronkelijke Barrett en post-RFA brushes van NSE afgenomen om de eradicatie
van genetische afwijkingen te evalueren pre- en post-RFA. Er werd in deze
studie geen verborgen Barrett weefsel aangetoond, er waren na RFA behandeling
geen persisterende genetische afwijkingen.

Een tweede kwestie die vaak wordt aangehaald in combinatie met ablatie
therapieen is de aanwezigheid van IM net onder de neo Z-lijn (overgang van
slokdarm naar maag). Tot nu toe is de klinische relevantie hiervan niet
duidelijk. Er wordt gedacht dat IM in de cardia een fysiologisch verschijnsel
is, anderen denken echter dat IM in de cardia een eerste teken kan zijn van een
Barrett recidief. In een normale populatie komt IM voor in de cardia tot 25%
van alle patienten, en wordt niet beschouwd als een premaligne aandoening.
Studies en case reports suggereren echter, dat na thermale ablatie therapie, de
mucosa van de cardia een verandering ondergaat (waarbij 1 studie een toename
van IM detecteerde van 8.5% pre ablatie tot 28% post ablatie, en een toename
van 5.3% van dysplasie). Een eerdere studie, uitgevoerd in het AMC, liet focale
non-dysplastische IM zien in twee-derde van de patienten met IM gedurende
follow-up na RFA behandeling.
Er zijn verschillende theorieen over de ontwikkeling van IM. De eerste is een
associatie met Helicobacter Pylori en IM elders in de maag. De tweede
beschrijft dat herhaalde beschadiging van de cardia door de ablatiemethode, een
mogelijk gunstig milieu creeert waarin cardia dysplasie kan ontstaan. Een
andere mogelijkheid is dat de mate van schade aan de cardia, door bijvoorbeeld
zuur en galzuur, al hoger is in patienten die behandeld zijn voor HGIN of
kanker, wat leidt tot een hogere incidentie van dysplasie in de cardia in
patienten met een dysplastische Barrett slojdarm dan in patienten met
non-dysplastisch Barrett. Het risico op maligne progressie van IM in de cardia
lijkt lager dan dat van IM in (short-segment) BE. Echter het aantal patienten
dat tot dusverre onderzocht is blijft laag. Lange termijn data zijn nodig om
het gedrag van IM in de cardia te vervolgen. Op dit moment behandelen we alleen
dysplastisch IM.

Het doel van dit onderzoek is om te vraag te beantwoorden of RFA ook een
effectieve behandelingsmethode is op de lange termijn, voor patienten met een
Barrett slokdarm met HGIN of EC.

Het cohort van 23 patienten, zoals eerder beschreven, is op dit moment het
eerste cohort wereldwijd dat een follow-up duur kent van 5 jaar. Dit zal worden
uitgebreid met data van patienten uit de eerste prospectieve Europese
multi-center studie (EURO-I) en data van patienten uit de RFA-arm van een
gerandomiseerde prospectieve studie (AMC-IV). Alle geschikte patienten die in
Nederland onder controle zijn zullen eenmalig worden gezien in het AMC bij
5-jaar follow-up. Een expert gastroenteroloog verricht de endoscopie met afname
van weefsel, en histologische evaluatie zal gedaan worden door een expert
patholoog.

Endoscopisch onderzoek
Alle patienten worden gezien door een expert maag-, darm- en leverarts in het
AMC. Alle zichtbare afwijkingen worden bijgehouden op een speciaal formulier,
waarbij ook specifiek gelet wordt op de neo Z-lijn. Daarnaast zullen alle
patienten een EUS ondergaan, en indien noodzakelijk FNA, om abnormale
lymfklieren, subsquameuze of invasieve groei van recidief neoplasie uit te
sluiten, in patienten die in het verleden behandeld zijn voor een (pre)maligne
aandoening.

Histologische evaluatie
Tijdens de scopie zullen biopten worden afgenomen (4Q/2cm) van neosquamous
epitheel. Deze biopten zullen geevalueerd worden op aanwezigheid van
intestinale metaplasie, dysplasie en subsquameus IM (verborgen Barrett) door
een expert patholoog.
Daarnaast wordt er een endoscopische resectie verricht om een weefsel preparaat
te verkrijgen dat tot in de submucosa reikt. Indien er eilandjes verborgen
Barrett weefsel zijn, zullen deze zeker te vinden zijn in deze preparaten. Dit
materiaal zal ook beoordeeld worden door de expert patholoog op het gebied van
gastrointestinale aandoeningen.
Tot slot worden 4-kwadrants biopten afgenomen van het gebied direct onder de
neo Z-lijn (binnen 5 mm), deze biopten worden bekeken op aanwezigheid van
intestinale metaplasie en dysplasie. 2 biopten zullen worden afgenomen van
antrum en corpus en getest op aanwezigheid van H. Pylori.

Het betreft een reguliere controle endoscopie, waarbij standaard biopten worden
afgenomen. Algemene risico's van een gastroscopie kunnen zijn: lichte
beschadiging van de keel door introductie van de endoscoop, slikklachten en
retrosternale pijn.
De controle wordt uitgebreid met een endoscopische resectie met de multiband
mucosectomy techniek, waarbij kleine bloedingen kunnen optreden in 6% van de
gevallen, die goed behandeldbaar zijn met endoscopische hemostatische
technieken. Het risico bij de EUS die extra wordt verricht is zeer zelden een
slokdarmperforatie welke conservatief behandeld kan worden of middels
chirurgische interventie.