De definitie van ijzerdeficiëntie in chronische hartfalen (DEFINE-HF) studie

Ondanks verbeteringen inde behandeling van chronisch hartfalen (HF), blijft
deze aandoening de meest voorkomende doodsoorzaak in de Westerse wereld.
Daarnaast blijven kwaliteit van leven en inspanningsvermogen vaak achter bij
deze patiënten. Ook comorbiditeiten, zoals anemie, zijn veelvoorkomend bij
chronisch HF en dragen bij aan een verminderd inspanningsvermogen en een
slechtere prognose. De oorzaak van anemie bij patiënten met HF is echter vaak
complex en multifactorieel. Het is echter steeds meer de vraag of de anemie
zelf bijdraagt aan een slechtere prognose of dat de oorzaken van de anemie
verantwoordelijk zijn voor deze bijdrage.

In de ontstaanswijze van anemie bij patiënten met chronisch HF is recentelijk
ontdekt dat deze patiënten meer geneigd zijn om een ijzerdeficiëntie (ID) te
ontwikkelen. Traditioneel werd gedacht dat ID alleen klinische consequenties
had wanneer er ook een anemie was. Echter, een verlaagde hemoglobine
concentratie kan het gevolg zijn van een graduele depletie van de
ijzervoorraad van het lichaam. Zelfs als patiënten nog geen anemie hebben,
blijkt ID al vaak voor te komen.

Recentelijk is ook aangetoond dat ID een individuele voorspeller van prognose
is bij patiënten met chronisch HF. Conceptueel kan dit het resultaat zijn van
de een graduele depletie van de ijzervoorraad in het lichaam (absolute ID).
Daarnaast kan ID "relatief"of "functioneel" zijn, als resultaat van een
inflammatoir proces en de aanhoudende elevatie van pro-inflammatoire cytokines
in het lichaam. Een toename van deze cytokines zorgt o.a. voor een verlaagde
erythropoietine (EPO) productie en een verminderde EPO respons op het beenmerg.
Daarnaast zorgen de cytokines voor een verhoogde productie van het eiwit
hepcidine. Hepcidine zorgt op zijn beurt voor verminderde ijzerabsorptie,
dysregulatie van de ijzerhomeostase en accumulatie van ijzer in cellen van het
reticuloendotheliaal systeem. Daarnaast wordt gesuggereerd dat in patiënten met
chronisch HF, een versnelde eryptose (versnelde celdood van erythrocyten) een
potentiële rol speelt in de ontwikkeling van anemie en ijzerdeficiëntie.
Echter, meer onderzoek hier naar is nodig.

De definitie en diagnose van ID, door middel van hedendaags gebruikte markers
in het bloed, is bij patiënten met hartfalen echter problematisch. Dit komt
door het chronisch inflammatoire proces waarin patiënten met HF (en ook mensen
met chronische nierinsufficiëntie) zich verkeren. Dit leidt tot de verhoging
van bepaalde eiwitten in het bloed (waaronder de eiwitten die gebruikt worden
voor de hedendaagse definitie van ID) die hierdoor binnen de normaalwaarden
komen. Om echter de "gouden standaard" (ijzerkleuring op beenmerg) bij elke
patiënt te gebruiken, die verdacht wordt van een ID, is onwenselijk en klinisch
niet haalbaar. Deze keerzijde maakt het wenselijk om nieuwe of additionele
markers in het bloed, van een verminderde ijzervoorraad, te vinden en deze te
vergelijken met de ijzervoorraad in het beenmerg. Daarnaast id de relatie
tussen eryptose, anemie, ID en inflammatie nog niet goed onderzocht. Gezien dit
veelvoorkomende comorbiditeiten bij chronisch HF zijn, is meer onderzoek
gewenst.

Primaire doelstelling:
1. Het identificeren van nieuwe of additionele markers voor het diagnosticeren
van absolute (en functionele) ID in chronisch HF en deze markers te vergelijken
met de gouden standaard (ijzerkleuring op beenmerg).

Secundaire doelstelling:
2. Onderzoek te doen naar de prevalentie van ID in patiënten met chronisch HF
en een gereduceerde of behouden linker ventrikel ejectiefractie (zowel gebruik
makend van serum markers van ID als de ijzervoorraad in het beenmerg).
3. Door middel van nieuwe of additionele serum markers van ID, onderscheid te
kunnen maken tussen absolute en functionele ID.
4. Het vergelijken van verschillen in ijzervoorraad van het beenmerg en
serum/urine markers van ijzerstatus tussen anemische en niet-anemische
patiënten met chronische hartfalen.
5. Het vergelijken van verschillen in ijzervoorraad van het beenmerg en
serum/urine markers van ijzerstatus tussen patiënten met en zonder chronisch
HF.
6. Onderzoek te doen naar de mogelijke relatie tussen ID, anemie, inflammatie
en eryptose in patiënten met HF.

Geschikte proefpersonen met chronisch HF voor deze studie zijn geaccepteerd en
ingepland voor een cardiothoracale operatie (coronaire arteriële bypass
chirurgie) gebaseerd op de opinie van een multidisciplinair team (cardiologen
en thoraxchirurgen). Proefpersonen met chronisc HF hebben een geobjectiveerde
linker ventrikel ejectie fractie in het verleden. Deze waarde is verkregen door
echocardiografie, MUGA-scan of MRI-scan. Daarnaast moeten er bij HF
proefpersonen een NT-proBNP concentratie > 125pg/mL in het verleden gemeten
zijn.
Potentiële gezonde controle proefpersonen zijn geaccepteerd en ingepland voor
totale knie/heup operatie, zonder manifestaties van diabetes en met < 2
cardiovasculaire risicofactoren.

Wanneer proefpersonen succesvol ingepland zijn voor een operatie
(cardiothoracaal/orthopedisch), zullen zij door middel van screening
geïdentificeerd en benaderd worden. Indien de proefpersoon akkoord is en
voldoet aan de in- en exclusie criteria, zal informed consent verkregen worden
voordat de proefpersoon wordt opgenomen in het ziekenhuis (1 dag voor de
operatie). Dan zal ook bloed en urine worden afgenomen en zal een echo van het
hart gemaakt worden. Tijdens de operatie zal beenmerg verzameld worden. Tijdens
cardiothoracale operaties zal het beenmerg verkregen worden uit het sternum.
Controle beenmerg wordt verkregen uit het neo-acetabulum of collum femoris
tijdens totale heup operaties of uit de tibia tijdens totale knie operaties.

De definitie van ID, gebaseerd op hedendaags geaccepteerde serum markers, zal
worden gedefinieerd als een ferritine level < 100 µg/l of als een ferritine
level 100-299 µg/l in combination met een transferrine saturatie < 20%.

De belasting en risico's geassocieerd met deelname aan deze studie zijn
verwaarloosbaar, gezien dit een non-therapeutische studie is waarin beenmerg
wordt verkregen voor onderzoeksdoeleinden tijdens cardiothoracale en
orthopedische operaties.
Tijdens coronaire arteriële bypass chirurgie en orthopedische chirurgie is
beenmerg een afvalproduct tijdens het openen van het sternum of het doorzagen
van neo-acetabulum, collum femoris of tibia. Het verkrijgen van beenmerg is
gemakkelijk en geeft geen extra risico's voor de proefpersoon. De operatie zal
hierdoor niet verlengd worden.
Bloed zal eenmalig worden afgenomen op de baseline visite, dus het risico en
belasting zijn zeer klein. Venapunctie kan soms een klein lokaal hematoom geven
(grotere kans in patiënten die anticoagulantia krijgen).