Een gerandomiseerd, gedeeltelijk blind, placebogecontroleerd, klinisch multicenteronderzoek waarin wordt onderzocht welk effect vaginale ringen met een gemiddelde dagelijkse afscheiding van 700 µg nomegestrolacetaat (NOMAC) en 300 µg estradiol (E2), of 900 µg nomegestrolacetaat (NOMAC) en 300 µg estriadol (E2), of 100 µg etonogestrel (ENG) en 300 µg E2, of 125 µg etonogestrel (ENG) en 300 µg E2 op primaire dysmenorroe hebben.

NOMAC-E2
De NOMAC-E2 vaginale ring wordt door Merck bestudeerd om de werkzaamheid ervan
als anticonceptiemethode te evalueren. De vaginale ring is een gecombineerde
vaginale anticonceptiering die de progestatieve stof nomegestrolacetaat (NOMAC)
en 17-beta estradiol (E2) bevat. NOMAC alleen (onder de naam Lutenyl® 5 mg, en
Lutenyl® 3,75 mg) en NOMAC in combinatie met E2 (onder de naam Naemis® 3,75 mg
+ 1,5 mg) zijn op het gebied van hormonale vervangingstherapie (HRT)
goedgekeurd voor vrouwen vóór en na de overgang. Estradiol is een
geslachtshormoon, dat dezelfde werking heeft als het van nature in vrouwen
geproduceerde oestrogeen. Estradiol is een goedgekeurd geneesmiddel voor de
behandeling van opvliegers en andere symptomen van de overgang. Verder zijn
NOMAC en estradiol allebei bestanddelen van een goedgekeurd oraal
anticonceptiemiddel (Zoely® / IOA®).

Sinds mei 2012 is NOMAC-E2 in de vorm van een vaginale ring door 71 vrouwelijke
proefpersonen tussen de 18 en 45 jaar gebruikt in klinische onderzoeken. In dit
onderzoek zijn er meerdere doses NOMAC tussen de 900 microgram (µg) en 2000 µg
per dag, en E2 tussen de 50 µg en 300 µg per dag toegediend aan gezonde
vrouwelijke proefpersonen zonder problemen wat veiligheid betreft.

ENG-E2
De ENG-E2 vaginale ring wordt door Merck bestudeerd om de werkzaamheid ervan
als voorbehoedsmiddel te evalueren. De vaginale ring bevat etonogestrel (ENG)
en 17-beta estradiol (E2). ENG is een synthetisch geslachtshormoon dat een
bestanddeel van meerdere goedgekeurde voorbehoedsmiddelen vormt. E2 is een
geslachtshormoon, dat dezelfde werking heeft als het van nature in vrouwen
geproduceerde oestrogeen. E2 is een goedgekeurd geneesmiddel voor de
behandeling van opvliegers en andere symptomen van de overgang. Verder vormt E2
een bestanddeel van een goedgekeurd oraal voorbehoedsmiddel.

Sinds mei 2012 is ENG-E2 in de vorm van een vaginale ring door 15 vrouwelijke
proefpersonen tussen de 18 en 45 jaar gebruikt in een klinisch onderzoek. De
proefpersonen kregen ENG 120 microgram (µg) per dag met E2 200 µg per dag
toegediend zonder problemen wat veiligheid betreft.

Het doel van het onderzoek is ten minste één Next Generation Ring identificeren
die klinisch relevante behandelingseffectiviteit vertoont:
• bij het verlichten van primaire dysmenorroe, hetgeen tot uiting komt in een
statistisch significant hogere reductie (in vergelijking met de baseline) van
de gemiddelde pijnscore op het gebied van menstruatiekrampen in vergelijking
met het placebo.
Het onderzoek is een succes als ten minste één behandeling aan de primaire
doelstelling voldoet.

Dit is een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, gedeeltelijk blind,
multicenteronderzoek naar vaginale ringen met een gemiddelde dagelijkse
afscheiding van 700 µg nomegestrolacetaat (NOMAC) en 300 µg estradiol (E2), of
900 µg nomegestrolacetaat (NOMAC) en 300 µg estradiol (E2), of 100 µg
etonogestrel (ENG) en 300 µg E2, of 125 µg etonogestrel (ENG) en 300 µg E2 bij
vrouwelijke deelnemers met primaire dysmenorroe.

De onderzoeksopzet sluit aan bij de indicatie waarnaar onderzoek wordt gedaan.
Het onderzoek wordt uitgevoerd met behulp van gevalideerde methoden op het
gebied van datacollectie, -analyse en -evaluatie.

Elke deelnemer doet ongeveer 5 maanden mee aan het onderzoek, vanaf het moment
dat de deelnemer aan het begin van het screeningsbezoek het
toestemmingsformulier (Informed Consent Form, ICF) ondertekent tot aan het
laatste bezoek. Nadat een deelnemer tijdens de screeningperiode een baseline-,
spontane, onbehandelde menstruatiecyclus heeft gehad, die aan elk einde van de
cyclus wordt begrensd door een spontane menstruatie, ondergaat deze gedurende
een periode van ongeveer 56 dagen (twee behandelingscyclussen van 28 dagen) een
toegewezen behandeling. Na afloop van de behandeling wordt elke deelnemer ter
controle nog minstens 14 dagen gevolgd en in deze periode wordt ook het
afsluitende bezoek (bezoek 5) gepland.

De nomegestrolacetaat (NOMAC) vaginale anticonceptiering (NOMAC-E2-CVR) is een volledig van EVA (ethyleenvinylacetaat) gemaakte vaginale ring die estradiol (E2) bevat en dagelijks gemiddeld 700 μg NOMAC en 300 μg E2, of 900 μg NOMAC en 300 μg E2 afscheidt. De vaginale anticonceptiering (ENG-E2-CVR) met etonogestrel (ENG) is ook geheel van EVA gemaakt, bevat E2 en scheidt dagelijks gemiddeld 100 μg ENG en 300 μg E2, of 125 μg ENG en 300 μg E2 af. De vaginale placeboring (PBO-CVR) is helemaal van EVA gemaakt en bevat geen werkzame bestanddelen. Elk onderzoeksgeneesmiddel (NOMAC-E2, ENG-E2, of Placebo) wordt gedurende twee periodes van 28 dagen toegediend, waarbij in elke periode (behandelingscyclus) de vaginale ring 21 dagen wordt gebruikt en daarna 7 dagen niet.

ENG-E2
De algemene voordelen en risico*s van gecombineerde hormonale
anticonceptiemiddelen, waaronder NuvaRing® en Zoely®, zijn ook van toepassing
op de ENG-E2 vaginale ring. De algemene COC-contra-indicaties en de in de
samenvatting van de productkenmerken vermelde waarschuwingen en
voorzorgsmaatregelen zijn daarom beide van toepassing. Hierin wordt onder
andere gewaarschuwd voor het risico op complicaties in de bloedsomloop (VTE) en
tumoren in de borst, baarmoederhals en lever. Als een vrouw een van de volgende
aandoeningen heeft, kan ze de ENG-E2 vaginale ring mogelijk niet op de juiste
manier inbrengen of kan ze deze verliezen: baarmoederverzakking, cystokèle
en/of rectokèle, of ernstige of chronische obstipatie. ENG is het bestanddeel
dat primair verantwoordelijk is voor het verhinderen van de ovulatie. Door
gelijktijdige toediening van EE en ENG in NuvaRing®komen er verhoogde
concentraties SHBG vrij, die op hun beurt weer voor hogere serumwaardes in
niet-gebonden (biologisch beschikbaar) ENG zorgen. E2 veroorzaakt veel minder
globuline die zich aan geslachtshormonen bindt en daarom is de verwachting dat
de serumwaardes van biologisch beschikbaar ENG bij gebruik van de ENG-E2
vaginale ring hoger zullen zijn. De ENG-E2 vaginale ring heeft derhalve een
goed contraceptief effect.

NOMAC-E2
De algemene voordelen en risico*s van gecombineerde hormonale
anticonceptiemiddelen, waaronder het orale NOMAC-E2 anticonceptiemiddel en
NuvaRing®, zijn van toepassing op de NOMAC-E2 vaginale ring. De algemene
COC-contra-indicaties en de in de samenvatting van de productkenmerken vermelde
waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen zijn daarom beide van toepassing. Hierin
wordt onder andere gewaarschuwd voor het risico op complicaties in de
bloedsomloop (VTE) en tumoren in de borst, baarmoederhals en lever. Als een
vrouw een van de volgende aandoeningen heeft, kan ze de NOMAC-E2 vaginale ring
mogelijk niet op de juiste manier inbrengen of kan ze deze verliezen:
baarmoederverzakking, cystokèle en/of rectokèle, of ernstige of chronische
obstipatie.

NOMAC is het bestanddeel dat primair verantwoordelijk is voor het verhinderen
van de ovulatie. Op basis van data uit het eerdere NOMAC-E2 vaginale
ringonderzoek (P307001) wordt aangenomen dat de dosis NOMAC (900 µg/dag)
voldoende is om de ovulatie te onderdrukken. Er zullen in de toekomst
aanvullende onderzoeken worden uitgevoerd naar de contraceptieve effectiviteit.
Er zijn tot op heden nog geen effectiviteitsonderzoeken met de formuleringen
van de NOMAC-E2 vaginale ring uitgevoerd en daarom kan de contraceptieve
effectiviteit nog niet worden vastgesteld. Deelnemers moeten daarom tijdens het
onderzoek adequate barrière-anticonceptiemiddellen, zoals condooms, gebruiken.

Algemeen
NuvaRing®heeft geen nadelige gevolgen voor de baarmoederhals, vagina en het
baarmoederslijmvlies, noch had NuvaRing®een negatief effect op de botmassa.

Op basis van ervaringen met NuvaRing® en anticonceptiemiddelen die NOMAC-E2
bevatten is de verwachting dat vruchtbaarheid snel zal terugkeren nadat het
gebruik van de ENG-E2 vaginale ring is stopgezet.

Interactieonderzoeken met NuvaRing® hebben uitgewezen dat vaginaal toegediende
antimycotica, spermiciden en breedspectrumantibiotica de anticonceptieve
werking en veiligheid van NuvaRing® niet schaden en dat het gebruik van tampons
geen invloed heeft op de concentratie hormonen die NuvaRing® afscheidt. Naar
verwachting zal dit ook op de ENG-E2 en NOMAC-E2 vaginale ring van toepassing
zijn. Om elke mogelijke interactie uit te sluiten was/is het tijdens het
afgeronde onderzoek 07931 en geplande onderzoeken niet toegestaan deze
geneesmiddelen tegelijkertijd te gebruiken.