Gerichte versterking van de lichaamseigen antitumor respons bij huidkanker, een innovatief therapeutisch concept

Uit tumorimmunologisch onderzoek is bekend dat bepaalde lymfocyten van de
patiënt de tumor kunnen infiltreren. Dergelijke Tumor Infiltrerende Lymfocyten
(TILs) worden kennelijk door de tumor aangetrokken en bezitten mogelijk
activiteit gericht tegen tumorcellen. Klaarblijkelijk zijn deze TILs in het
geval van kanker er niet in geslaagd de kankercellen in voldoende mate te
elimineren. Uit recent onderzoek is gebleken dat patiënten met relatief veel
TILs wel een betere prognose hebben.

Er zijn dan ook veel pogingen gedaan om deze TILs therapeutisch in te zetten
bij de behandeling van tumoren, met name bij het melanoom. Hiertoe worden TILs
eerst uit de tumor geïsoleerd en buiten het lichaam geactiveerd met
verschillende activatie protocollen. Hierna worden de geactiveerde TILs weer
teruggespoten in de patiënt. Uit een recente klinische trial bleek dat een
dergelijke strategie bij ~20% van de patiënten een volledige regressie van
vergevorderd melanoom veroorzaakte. Dit zijn zeer veelbelovende resultaten,
waarbij patiënten op het moment van publicatie van het onderzoek al tussen de 3
en 7 jaar genezen waren. Ondanks de 20% genezing na TIL behandeling, blijft het
merendeel van de patiënten niet te genezen met de huidige TIL strategieën.

In het huidig project wordt een therapie ontwikkeld met de bedoeling om de
effectiviteit van adoptieve therapie met TILs te versterken. Onze aanpak
bestaat eruit dat we een extra effector op de T-cel laden, waardoor de
antitumor activiteit van deze T-cel sterk wordt verhoogd. De extra effector die
hiervoor wordt ingezet is TRAIL, een eiwit met sterke antitumor activiteit en
minimale/geen activiteit tegen normale cellen. Door aan TRAIL een zogeheten
antilichaam fragment te koppelen, dat uitgekozen is omdat het heel sterk aan
T-cellen bindt, wordt de T-cel als het ware behangen met TRAIL. Vervolgens kan
de T-cel tumorcellen ook via TRAIL destrueren. Ons voorwerk toont aan dat dit
de effectiviteit van antitumor T-cel activiteit zeer sterk verhoogd (>500
keer).

Het huidige project heeft tot doel om deze strategie preklinisch te onderzoeken
op effectiviteit en mogelijke klinische toepasbaarheid bij patiënten met
melanoom. Op basis van de uitkomsten van het project kan dan mogelijk in de
toekomst het selectief opladen van T-cellen met TRAIL in de kliniek worden
toegepast om de effectiviteit van TIL therapie in melanoom patiënten te
verhogen.

In het huidige project wordt onderzocht of een door ons ontwikkelde innovatieve
strategie de antimelanoom activiteit van het afweersysteem kan versterken. In
het kort bestaat deze strategie uit het selectief opladen van cellen van het
afweersysteem met een eiwit dat dodelijk is voor tumorcellen, maar niet voor
normale cellen. Deze opgeladen afweercellen blijken in verschillende
laboratoriummodellen zeer goed in staat om melanoomcellen te doden. In het hier
voorgestelde project zal onderzocht worden of een dergelijk sterk antikanker
effect ook optreedt tegen melanoomcellen die direct uit een patiënt geïsoleerd
zijn. Hiertoe zal restmateriaal van uitgenomen tumoren van melanoompatiënten
worden gebruikt. In het laboratorium zullen de opgeladen immuuncellen worden
getest op verschillende kankercellijnen en op primair tumormateriaal van
patiënten. Uit patiëntbloed zullen afweercellen geïsoleerd worden, die hierna
worden onderzocht in combinatie met het tumormateriaal dat van dezelfde patiënt
tijdens de operatie is verzameld. Daarnaast zal een deel van de uit de tumor
verkregen melanoomcellen gebruikt worden om in muizen een tumor te laten
groeien. Vervolgens zal de antimelanoom activiteit van de nieuwe therapeutische
strategie in dit diermodel worden onderzocht. De uitkomst van dit onderzoek zal
zeer belangrijke informatie verschaffen over de mogelijke toepasbaarheid van
deze strategie in patiënten.

Tijdens de operatie wordt tumormateriaal verwijderd. Na het opsturen van
tumormateriaal t.b.v. de pathologie wordt de rest van het tumormateriaal
normaalgesproken weggegooid. Dit restmateriaal zal nu voor onderzoek worden
gebruikt. Gezien het feit dat dit tumorweefsel bij de operatie standaard wordt
verwijderd, brengt dit geen extra risico*s of ongemakken voor de patiënt mee.

Aan de afname van 4 buisjes bloed (40 ml/patient) tijdens de operatie zijn geen
voorzienbare risico*s verbonden, behoudens pijn in de elleboog en hematoom op
de punctieplaats.