Vergelijking van drie Plasmodium falciparum isolaten in een gecontroleerde humane malaria infectie

Plasmodium falciparum malaria blijft wereldewijd verantwoordelijk voor een
ondraagbare ziektelast aan morbiditeit en mortaliteit en een effectief vaccin
is hard nodig om bestrijding te faciliteren. Voordat candidaat malaria vaccins
uitgbreide (fase IIb) veld studies in endemische streken in gaan, worden ze
eerst getest onder gecontrolleerde omstandigheden in (fase IIa) gecontrolleerde
humane malaria infectie studies. Aangezien P. falciparum isolaten over de
wereld een brede genetische diversiteit vertonen, moeten fase IIa infectie
studies uitgevoerd worden met zowel homo- als heterologe stammen.
Sinds 1998 wordt op het UMC St Radboud een zeer succesvol Gecontrolleerde
Humane Malaria Infectie model gebruikt zowel om candidaat vaccins te testen en
om fundamentele vragen over pathophysiologische en immunologische mechanismen
tijdens vroege Pf infecties in humane vrijwilligers te beantwoorden. Tot op
heden is vooral de NF54 stram van P. falciparum gebruikt in dit Nijmeegs model,
waaree intussen uitgebreide ervaring is opgedaan. Om het portfolio aan Pf
stammen beschikbaar voor toekomstige fase IIa studies uit te breiden, is het
eerst noodzakelijk om in detail de parasitological, klinische and
immunologischel eigenschappen van deze nieuwe candidaat stammen in kaart te
brengen tijdens een gecontrolleerde humane malaria infectie. In deze studie
worden de isolatenNF135 en NF166 in dit opzichte vergeleken met de
goed-omschreven NF54 stam.
Voor de sub-studie "Geurprofiel" is een samenwerking aangegaan met de afdeling
(medische) entomologie van de Universiteit Wageningen, waar onderzoek wordt
gedaan naar de aantrekkelijkheid van malariapatienten voor muggen. Door de
geurstoffen die hiervoor verantwoordelijk zijn de determineren, kunnen in de
toekomst mogelijk geurvallen worden ontworpen die muggen in endemische gebieden
afleiden en zo transmissie te verminderen.

Primaire doelstelling (parasitologisch): Het onderzoeken van de kinetiek van
parasitemie van drie verschillende Plasmodium
falciparum isolaten (NF54, NF135 en NF166) d.m.v. een statistisch model
gebaseerd op retrospectief met QRT-PCR gemeten sub-microscopische parasitaemie
dichtheden in veneus bloed van vrijwilligers voordat de dikke druppel positief
wordt en met behandeling gestart wordt.
Secundaire doelstelling (parasitologisch, klinish en immunologisch): Het
onderzoeken van additionele parasitologische, klinische en immunologische
eigenschappen van deze isolaten.
Exploratoire doelstellingen (immunologisch, pathofysiologisch en diagnostisch):
Het exploreren van de (aangeboren) immunologie van vroege malaria infectie, met
specifieke aandacht voor gen expressie profielen in circulerende monocyten. Het
exploreren van (biomarkers gecorreleerd met) vasopressin release gedurende
vroege malaria infectie. Het exploreren van de waarde van verschillend klinisch
diagnostisch gereedschap bij het detecteren van parasistaemie bij vroege
malaria infectie. Sub-studie "Geurprofiel": Het exploreren van de
aantrekkelijkheid van vrijwilligers voor malariamuggen vóór, tijdens en na
infectie en de analyse van de geurstoffen en/of huidflora die daarvoor
verantwoordelijk zijn.

single center, dubbel blind, gerandomiseerd

De vijftien gezonde vrijwilligers worden dubbel blind gerandomiseerd in drie groepen van elk 5 vrijwilligers groot. De eerste groep wordt blootgesteld aan de beten van 5 infectieuze muggen besmet met de NF54 stam van P. falciparum. De tweede groep wordt blootgesteld aan de beten van 5 muggen infecteerd met de NF135 stam. De laatste groep wordt blootgesteld aan 5 muggen geinfecteerd met de NF166 stam. Na de blootstelling worden vrijwilligers verplicht ondergebracht in een hotel van dag 5 na infectie tot 3 dagen na behandeling. Alle vrijwilligers worden behandeld met een curatief regiem Malarone® (atovaquon/proguanil); dagelijks 4 tabletten van 250/100mg gedurende 3 dagen, volgens "Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid" (SWAB) richtlijnen. Criteria voor behandeling zijn als volgt: • Positieve dikke druppel bij follow-up • Klachten van malaria infectie en extra dikke druppel positief • Op beslissing van de studie arts of de safety monitor • Op verzoek van de vrijwilliger • Op dag 21 na infectie, indien de vrijwilliger tot dan toe dikke druppel negatief is gebleven • Indien hs Troponine T (Roche) > 0.1 ~g/ml en op advies van de cardioloog • Als thrombocyten < 75 x 10^9/L • Afhankelijk van abnormale waarden van LDH, D-dimeer, ADAMTS13 en fragmentocyten Bij eventuele deelname aan de sub-studie "Geurprofiel" zal bovendien op 3 momenten (D-2, D7 en D34) de geur van de vrijwilligers opgevangen worden door niet-invasieve methoden.

Voordelen: Geen enkele van de vrijwilligers ervaart een voordeel door deelname
aan de studie. Er kan niet verwacht worden dat vrijwilligers na infectie
beschermende immuniteit hebben opgebouwd tegen malaria. Alle vrijwilligers
wordt dus geadviseerd om de standaard malaria profylaxe te gebruiken bij
toekomstige reizen naar endemische gebieden.

Risico's: De risico's voor vrijwilligers zijn gerelateerd aan expositie aan
vroege P. falciparum infectie en bijwerkingen van
Malarone® behandeling.

Belasting: De studie omvat een korte periode (35 dagen) van intensieve
klinische monitoring met frequente bezoeken (tweemaal per dag) en dagelijkse
bloedonderzoeken. Omdat het niet te voorspellen is of en wanneer vrijwilligers
dikke druppel positief
zullen worden, kan het exacte aantal bezoeken niet tevoren vastgesteld worden.
Echter, het maximale aantal bezoeken en bloed afnames (in het geval een
proefpersoon niet dikke druppel positief wordt vóór dag 21) is 35 met een
maximale hoeveelheid afgenomen bloed van 500mL. In aanvulling hierop zal van
proefpersonen gevraagd worden om zo nodig lichamelijk onderzoek te ondergaan en
worden proefpersonen gevraagd om een dagboek van klachten bij te houden.
Gedurende een deel van de studie (dag 5 t/m drie dagen na behandelin) moeten
vrijwilligers uit veiligheidsoverwegingen 's nachts verblijven in een hotel
nabij het Havenziekenhuis.
Bij eventuele deelname aan de sub-studie "Geurprofiel" bovendien: 2 additionele
bezoeken aan het Havenziekenhuis en het zich houden aan de gedragsregels (drie
maal tijdens de studie gedurende 24-uur niet douchen).