TLR gematureerde DC voor vaccinatie van melanoom patienten: de sleutel naar een verhoogde immuniteit?

Voor gemetastaseerde melanoom patienten is er geen standaard therapie, behalve
chirurgie, die een positief effect heeft op de overleving van deze patienten.
Daarom is er in Nederland de consensus dat adjuvante therapie voor melanoom
patienten gegeven moet worden in trial verband. In deze studie zullen patienten
in trial verband gevaccineerd worden met dendritische cellen beladen met mRNA
van tumor geassocieerde antigenen. Deze strategie heeft al bewezen dat het een
afweer response tegen de tumor kan bewerkstelligen. Echter, de therapie is nog
niet effectief in alle patienten. Voor het optimaliseren van deze therapie
behandelen we in deze studie patienten met TLR-gematureerde dendritische
cellen. In het laboratorium hebben we al laten zien dat deze cellen beter zijn
dan de tot nu toe gebruikte cytokine-gematureerde cellen. We verwachten dan ook
dat er meer patienten een afweer reactie tegen de tumor zullen krijgen en dat
de reactie sterker is. Uit onze eerder uitgevoerde studies is gebleken dat het
hebben van een tumor-specifieke afweerreactie in de huid is voorspellend voor
de klinische uitkomst. We verwachten dan ook dat we de ziekte-vrije overleving
van deze melanoom patienten zouden kunnen verlengen.

Het hoofddoel is het vaststellen van de toxiciteit van TLR-gematureerde DC in
deze klinische studie bij melanoom patienten.

Eerst zal de mogelijke toxiciteit van TLR-gematureerde DC bepaald worden in 5
stadium IV melanoom patienten. Vervolgens wordt een twee armige gerandomiseerde
studie van 2x 20 patiënten geincludeerd. Arm A wordt behandeld met 3
opeenvolgende vaccinaties met TLR-gematureerde DC, waarvan ook de migratie in
vivo wordt bestudeerd, en arm B krijgt cytokine-gematureerde DC toegediend,
beide met een interval van twee weken. In het geval van een response kan de
procedure 2x herhaald worden om het immunologisch effect te versterken. Vijf
stadium III patienten waarvoor een radicale lymf klier dissectie is gepland
zullen 1 keer intradermaal voor de operatie en 3 keer erna TLR-gematureerde DC
intradermaal en intraveneus toegediend krijgen. De activatie van het immuun
systeem zal bestudeerd worden met behulp van PET/CT.

In de toxiciteits studie worden verschillende hoeveelheden TLR-gematureerde DC intradermaal en intraveneus geinjecteerd bij stadium IV melanoom patienten. Bij de gerandomiseerd studie krijgen arm A en arm B 3 maal opeenvolgend met twee weken interval een vaccinatie met TLR-gematureerde DC (arm A) of cytokine-gematureerde DC (arm B), intradermaal en intraveneus.

De belasting en risico's worden als beperkt beschouwd. In eerdere studies (meer
dan 200 patienten behandeld in ons centrum) werden lokale huidreacties op de
injectieplaats, algehele activatie van het immuunsysteem
(temperatuursverhoging, griepachtige verschijnselen), en in een beperkte groep
(minder dan 2%) huidallergie en/of depigmentatie van de huid gezien.
De aferese procedure die de patienten ondergaan om voldoende monocyten te
verkrijgen voor het maken van het vaccine, is een veilige procedure. De
belasting voor de patient is extra bezoek aan de polikliniek (aferese,
vaccinaties 1-3, huidtest) en afname van bloed voor immuun monitoring
(vaccinatie 2 en 3 en bij huidtest), en huidtest met biopten. Verder ondergaan
de stadium IV patienten eenmalig een nuclaire scan om de migratie van de
dendritische cellen te bestuderen en de stadium III patienten ondergaan 4 maal
( 2 maal voor vaccinatie en 2 maal na vaccinatie, op moment van huidtest) een
PET/CT scan om de activatie van het immuunsysteem in vivo te bestuderen.