Adoptieve T cel therapie in combinatie met autologe tumor cel vaccinaties
als behandeling voor patiënten met gemetastaseerd melanoom.

Patiënten met een irresectabel stadium III of stadium IV melanoom hebben een
zeer slechte prognose met een mediane overleving van 6 tot 9 maanden. Ondanks
de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en behandelingen, is verdere
verbetering nodig. Onlangs publiceerden we de resultaten van onze lopende
klinische studie bij uitgezaaide melanoom patiënten die behandeld werden met
adoptieve T-cel transfusie in combinatie met een lage dosis interferon-alfa. De
behandeling was veilig en vijf van de tien behandelde patiënten toonden een
klinische verbetering. Klinische reactiviteit was gecorreleerd met functionele
en fenotypische eigenschappen van de gekweekte tumor-specifieke T cellen.
Volgens de literatuur kan de werkzaamheid van adoptieve T-cel transfusie
protocollen worden vergroot door tumor-specifieke vaccinatie. Met name geteste
specificiteit van de T-cel in de klinische studie geven aanwijzingen dat
vaccinatie met een persoonlijke vaccin in plaats van een generieke vaccin de
reactie van de getransfundeerde T-cellen kan versterken. Wij hebben de unieke
mogelijkheid om met een dergelijk vaccin in de vorm van de patiënt's eigen
tumorcellen de toegediende T cellen te stimuleren. De tumorcellen zijn
verkregen als onderdeel van het protocol bij vermenigvuldigen van de
tumor-specifieke T-cellen voor infusie naar de patiënt. De huidige literatuur
suggereert dat dergelijke vaccins effectiever functioneren in combinatie met
zogenaamde 'gevaren signalen' door stimulatie en activatie van de dendritische
cellen die tumor antigenen presenteren aan T-cellen. Voortbouwend op deze
expertise is het logisch om deze behandelingen te combineren in een fase I / II
studie waarbij patiënten met irresectabele stadium IIIc / IV uitgezaaid
melanoom met een operabel laesie, behandeld worden met in vitro-gekweekte
tumor-specifieke T-cellen, gevolgd door vaccinatie met terminaal bestraalde
autologe tumorcellen in combinatie met sc IFN-alpha behandeling, dat zorgt voor
de immuunstimulerende *gevaar signalen* voor dendritische cellen.

1. De primaire doelstellingen van deze fase I / II klinische studie is om de
veiligheid en toxiciteit van ACT plus vaccinatie volgens de CTCAE 4.0 criteria
te evalueren.
2. Secundaire doelstellingen omvatten de evaluatie van de klinische respons
(geevalueerd volgens RECIST criteria en immuunrespons (irRC) criteria) en
overleving (OS).
Aanvullend zullen immuun gerelateerde parameters worden geanalyseerd in het
bloed van de patiënt en in de T-cellen die worden gebruikt voor intraveneuze
infusie.

Dit is een fase I / II klinische studie.

Een metastase zal worden verwijderd om een >>autologe tumorcellijn te verkrijgen die wordt gebruikt om tumor-reactieve T-cellen te kweken en daarnaast ook voor de bereiding van het autologe tumorcelvaccin. Zeven dagen vóór de eerste T-cel infusie start de patiënt met injecties van IFN-alpha die wordt voortgezet gedurende totaal twaalf weken. T-cellen worden toegediend als drie opeenvolgende infusies met elk een interval van drie weken. Meteen na elke T cel infusie zullen patiënten worden gevaccineerd met autologe bestraalde melanomacellen. Als de patiënt geen progressieve ziekte heeft bij evaluatie na de eerste cyclus van drie T-cel infusies plus vaccinaties dan kan een tweede cyclus van T-cel infusies plus vaccinaties worden toegediend die precies zo worden toegediend als bij de eerste cyclus.

Ingeschatte risico's voor de patiënt:
Ondanks de recente ontwikkelingen met betrekking tot nieuwe behandelingsoptie
waaronder BRAF-remmers (Vemurafenib) en anti-CTLA4 mAb (ipilimumab, Yervoy)
hebben patiënten met uitgezaaid melanoom nog steeds een zeer slechte prognose.
Uit resultaten van studies in melanoompatienten behandeld met tumor
infiltyrerende T cel (TIL) infusies uitgevoerd in twee onafhankelijke centra in
het buitenland (NIH, Bethesda, USA en Sheba Hospital, Israël) en in het NKI te
Amsterdam en onze eigen vergelijkbare studie waarbij tumorreactieve T cellen
worden geinfundeerd tonen aan dat Adoptieve T cel-therapie (ACT) een
veelbelovende behandeloptie is, waarbij afhankelijk van de voorbehandeling
(lymfopenie inducerende conditionering) in de helft van de behandelde patiënten
een respons kan worden verkregen. Belangrijk is dat de verkregen responsen na
ACT duurzaam zijn en de belasting en bijwerkingen beperkt. De meerderheid van
de gemelde bijwerkingen in die betreffende studies kunnen worden toegeschreven
aan de uitgebreide lymfodepleterende voorbehandeling en / of hoge dosis IL-2
die worden toegepast in deze protocollen. Deze conditioning of extra
behandelingen worden niet toegepast in ons protocol, waardoor de gerelateerde
risico's na behandeling volgens ons protocol minimaal zijn. Melanoom-reactieve
T-cellen kunnen ook reactief zijn tegen specifieke antigenen aanwezig op
goedaardige melanocyten en andere niet-kwaadaardige cellen wat kan resulteren
in autoimmuunverschijnselen zoals vitiligo. Overige bijwerkingen na behandeling
met melanoom-reactive T cellen is echter niet waargenomen in onze fase I / II
trial en ook niet gerapporteerd voor de patiënten die met een vergelijbaar
protocol zijn behandeld in de VS en Israël.
Belasting voor de patiënt:
Voor behandeling zal de patiënt een operatie ondergaan waarbij een makkelijk
toegangkelijke metastase zal worden verwijderd. Voor het genereren van
tumorspecifieke T cellen en voor evaluatie van de immuunrespons zal een aantal
bloedafnames worden verricht. Tijdens de eerste cyclus van drie T cel
infusie/vaccinaties zal de patiënt steeds 24 uur worden opgenomen in het
ziekenhuis. Indien geen complicaties optreden volstaat een dagbehandeling voor
toediening van een eventuele tweede cyclus van drie T cel infusies/vaccinaties.