Gerandomiseerd, placebogecontroleerd multicenter onderzoek naar het effect van diverse doseringen van QAW039 (1-450 mg) op de FEV1 en ACQ bij patiënten met matig tot ernstig persisterend allergisch astma, dat onvoldoende onder controle is met corticosteroïden (CQAW039A2206)

Veel astmapatiënten zijn onvoldoende onder controle met een lage tot gemiddelde
dosis inhalatiesteroïden. Behandelopties zijn dan de toevoeging van montelukast
(een leukotriëneantagonist) of een langwerkende beta2-agonist of een verhoging
van de dosering van het steroïd. Langdurige behandeling met hoge doses
inhalatiesteroïden brengt het risico op de bekende bijwerkingen met zich mee.
De toevoeging van montelukast is minder effectief dan verhoging van de dosering
steroïden. Het blijft lastig om de inhalaties van een langwerkende beta-agonist
exact te doseren en de therapietrouw van de inhaleerbare vorm blijkt minder te
zijn dan die van een oraal preparaat. Voor de genoemde patiëntengroep bestaat
dus de behoefte aan een betere behandeloptie.
QAW039 is een zeer selectieve en potente orale prostaglandine D2 remmer, die
zich aan de D2 (CRHT2) receptor bindt. De D2 receptor gaat een binding aan met
circulerende eosinofielen en CRHT2+ lymfocyten. Bij een hoge mate van
receptorremming wordt de migratie van eosinofielen en CD4+ lymfocyten naar het
longweefsel geblokkeerd. Omdat beide celsoorten geacht worden in belangrijke
mate verantwoordelijk te zijn voor de allergische ontsteking bij astma, zou
QAW039 moeten leiden tot een vermindering van de astmaverschijnselen.
Het doel van deze fase IIB studie is om te komen tot een keuze van de dosering
en toedieningsfrequentie die de beste benefit-risk ratio geeft voor patiënten
met matig tot ernstig allergisch astma, die onvoldoende baat hebben van een
behandeling met inhalatiesteroïden.

Primair: Aantonen dat de ochtend FEV1 klinisch significant verbeterd wordt met
QAW039 in vergelijking met placebo tijdens 12 weken behandeling bij patiënten
met matig tot ernstig allergisch astma, die onvoldoende baat hebben van een
behandeling met inhalatiesteroïden.
Secundair: astmasymptomen (ACQ en Juniper dagboek), andere
spirometrieparameters, dose response (dal FEV1), veiligheid en
verdraagbaarheid, werkzaamheid in vergelijking met montelukast.

Gerandomiseerd dubbelblind fase IIB dose-ranging onderzoek met parallelle
groepen. Screening, dan omzetten naar inhaleerbaar budesonide, dat in een
inloopperiode (2-4 weken) wordt afgebouwd tot een lange dosering (200 ug
tweemaal daags). Uitwas van verboden comedicatie tijdens inloopperiode. Daarna
randomisatie naar behandeling van 12 weken met:
1. QAW039: 13 doseringgroepen van 1-150 mg 1-2 maal per dag en 450 mg 1 maal
per dag.
2. Montelukast 10 mg 1 maal per dag (kans 1:9).
3. Placebo (kans 1:9).
Alle middelen oraal (7 capsules dd), in combinatie met inhaleerbaar budesonide.
Na de behandelperiode krijgen alle patiënten 4 weken placebo.
Salbutamol hulpmedicatie.
Totale studieduur 18-21 weken.
Ca. 950 patiënten.

Behandeling met QAW039 in diverse doseringen, montelukast of placebo.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie. Veranderingen in huidige
astmamedicatie. Dosisvermindering budesonide.
Belasting: 10 bezoeken in 18-21 weken. 3 bezoeken 7-8 u, 7 bezoeken 2-3 u.
Lichamelijk onderzoek 3x.
Bloedonderzoek 9 x (8-54 ml/keer, 150 ml in totaal).
Zwangerschapstest 7 x.
Huidtest 1x.
Longfunctie (omkeerbaarheid) 1x.
Longfunctie 4 x 1 test, 1 x 2 tests.
FENO test 4 x 1 test, 1 x 2 tests.
ECG 3 x 1 ECG, 4 x 4 ECGs.
Vragenlijsten (1-2) 9 x.
Dagelijks dagboekje en piekstroommetingen.
Optionele substudie: farmacogenetisch bloedonderzoek (10 ml bloed).