Fase I, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, dubbelblind onderzoek, uitgevoerd in één onderzoekscentrum, met enkelvoudig oplopende doseringen en een meervoudige dosering van de maximaal verdraagbare dosis, om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van ALX-0171, toegediend via inhalatie, in gezonde mannelijke vrijwilligers te evalueren

Het doel van het onderzoek is na te gaan hoe veilig de onderzoeksmedicatie is
en hoe goed de onderzoeksmedicatie wordt verdragen als het via inhalatie wordt
toegediend. Ook zal worden onderzocht hoe snel en in welke mate de
onderzoeksmedicatie in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt
farmacokinetiek genoemd). Verder zal onderzocht worden of er in het lichaam een
afweerreactie optreedt.

Dit onderzoek is er niet op gericht verbetering van uw gezondheid te bereiken,
maar is noodzakelijk voor de verdere ontwikkeling van dit nieuwe middel.

- bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige oplopende
doseringen en meervoudige doseringen ALX-0171
- evalueren van het dosislimiterende toxiciteit (DLT) niveau van AXL-0171 en
bepalen van de maximaal getolereerde dosering (MTD)
- evalueren van de farmacokinetiek van enkelvoudige oplopende doseringen en
meervoudige doeringen ALX-0171
- evalueren van het effect van ALX-0171 op verkennende veiligheidsgerelateerde
biomarkers
- beoordelen van de systemische en lokale immunogeniciteit van ALX-0171

Een gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, dubbelblind onderzoek in één
onderzoekscentrum met enkelvoudige oplopende doseringen ALX-0171 en meervoudige
doseringen (MTD) ALX-0171, toegediend via inhalatie, in gezonde mannelijke
vrijwilligers.

In de eerste SAD cohort zullen twee vrijwilligers (een actieve en een placebo)
minimaal 24 uur voor de overige twee vrijwilligers (een actieve en een placebo)
worden gedoseerd. Alle overige cohorten zullen gerandomiseerd worden in de
ratio 3:1.

De escalatie van de onderzoeksmedicatie zal als volgt gedaan worden:
Enkelvoudige doseringen ALX-0171 of placebo zullen geëscaleerd worden tot de
onderzoeksmedicatie gerelateerde gelimiteerde toxiciteit bereikt is (CTCAE
graad 3 of hoger, exclusief hypersensitiviteitsreacties) en/of tot de CMD van
3 mg/kg bereikt is.

Als CTCAE graad 2 opkomende behandelingsgerelateerde toxiciteit optreedt in
*2/4 of *3/8 vrijwilligers of als 1 of 2 DLTs voorkomen, dan zullen er 4 extra
vrijwilligers (3 actieve en 1 placebo) gerekruteerd worden. Als een DLT
voorkomt in *3 vrijwilligers dan zal de MTD gedefinieerd worden als de dosis
onder de dosis waarbij bij de vrijwilligers een DLT voorkwam.

In het MD deel zullen zestien vrijwilligers tweemaal daags gedurende 5 dagen
gedoseerd worden in de 3:1 ratio.

SAD
Procedures en handelingen:
Voor- en nakeuring: klinisch laboratorium, lichamelijk onderzoek (inclusief
long auscultatie), longfunctie testen (spirometrie, DLCO), verkennende
biomarkers: uitgeademde NO, ECG; vitale functies

Keuring of vrijwilligers in aanmerking komen: medische geschiedenis,
röntgenfoto borstkast, bronchiale (metacholine) provocatie test,
lichaamsgewicht en lengte, drugs en alcohol testen, HBsAg, anti HCV, anti-HIV
1/2, alleen SAD 5 en 6: sputum inductie

Herhaald bij ontslag: klinisch laboratorium, lichamelijk onderzoek (inclusief
long auscultatie), uitgeademde NO, alcohol ademtest

Alleen bij nakeuring: immunogeniciteit, alcohol ademtest

Bij de tweede nakeuring (alleen SAD 5 en 6): sputum inductie

Observatieperiode: een periode in de kliniek van -17 uur tot 72 uur na
toediening op dag 1, gevolgd door ambulante bezoeken op dag 5, 6 en 14 ± 1

Bloedmonsters:
Voor PK ALX-0171: pre-dosis en 0.5, 1, 3, 6, 10, 12, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 96
en 120 uur post-dosis
Voor immunogeniciteit: pre-dosis en dag 14 ± 1 post-dosis

Spirometrie: pre-dosis en 0.25, 0.5, 1, 2, 6, 10, 12, 24, 36, 48, 60 en 72 uur
post-dosis

DLCO: 10, 24, 48 en 72 uur post-dosis

Uitgeademde NO: 24, 48, 72, 96 en 120 uur post-dosis

Alcohol ademtest: 96 en 120 uur post-dosis

Veiligheid:
Bijwerkingen: gedurende de studie;
Lichamelijk onderzoek: 72 uur post-dosis;
Long auscultatie: pre-dosis en 0.25 and 1 uur post-dosis;
Vitale functies: pre-dosis en 0.5, 1, 12, 24, 48 en 72 uur post-dosis;
ECG: pre-dosis en 0.5, 6, 10, 12, 24, 48 en 72 uur post-dosis;
klinische chemie: 24 en 72 uur post-dosis;
beperkt veiligheidslab: 12 uur post-dosis;
verkennend veiligheidslab: pre-dosis en 12, 24, 48 en 72 h post-dosis

MD
Procedures en handelingen:
Voor- en nakeuring: klinisch laboratorium, lichamelijk onderzoek (inclusief
long auscultatie), longfunctie testen (spirometrie, DLCO), verkennende
biomarkers: uitgeademde NO, ECG; vitale functies

Keuring of vrijwilligers in aanmerking komen: medische geschiedenis,
röntgenfoto borstkast, bronchiale (metacholine) provocatie test,
lichaamsgewicht en lengte, drugs en alcohol testen, HBsAg, anti HCV, anti-HIV
1/2, sputum inductie

Herhaald bij ontslag: klinisch laboratorium, lichamelijk onderzoek (inclusief
long auscultatie), uitgeademde NO, alchol ademtest

Alleen bij nakeuring: immunogeniciteit, alcohol ademtest

Bij de tweede nakeuring: sputum inductie

Observatieperiode: een periode in de kliniek van -17 uur tot 72 uur na de
eerste toediening op dag 5, gevolgd door ambulante bezoeken op dag 9, 10 en 12
± 1

Bloedmonsters:
Voor PK ALX-0171: pre-ochtend dosis en 0.5, 3, 6, 10, 12 (=pre tweede dosis) en
4 uur post tweede dosis op dag 1 en pre-ochtend dosis op dag 2-4 en pre-ochtend
dosis op dag 5 en 1, 3, 6, 10, 12, 16 en 24 uur (dag 6) post-ochtend dosis op
dag 5
Voor immunogeniciteit: pre-ochtend dosis op dag 1 en op dag 12 ± 1 post-dosis
op dag 1

Spirometrie: pre-ochtend dosis en 0.25, 0.5, 1, 2, 6, 10, 12 (=pre tweede
dosis) en 0.25, 0.5, 1, 2 en 4 uur post tweede dosis op Dag 1 en pre-ochtend
dosis en 0.25, 0.5, 1, 2, 6, 10, 12 (=pre tweede dosis) en 0.25, 0.5, 1, 2 en 4
uur post tweede dosis op Dag 2-5 en 24, 36, 48, 60 en 72 uur post-ochtend dosis
op Dag 5

DLCO: 10 uur post-ochtend dosis op Dag 1 en pre-ochtend dosis op Dag 2-4 en
pre-ochtend dosis en 2 uur post tweede dosis op Dag 5 en 72 uur post-ochtend
dosis op Dag 5 (=Dag 8)

Uitgeademde NO: pre-ochtend dosis op Dag 2-5 en 24, 48, 72, 96 en 120 uur
post-ochtend dosis op Dag 5

Veiligheid:
Bijwerkingen: gedurende de studie;
Lichamelijke onderzoek: 72 uur (=dag 8) post-dosis op dag 5;
Long auscultatie: pre-ochtend dosis en 0.25, , 12 (=pre tweede dosis) en 0.25
en 1 uur post tweede dosis op dag 1 en pre-ochtend dosis en 0.25, 1, 12 (=pre
tweede dosis) en 0.25 en 1 uur post tweede dosis op dag 2-4 en pre-ochtend
dosis en 0.25, 1, 12 (pre tweede dosis) en 0.25 en 1 uur post tweede dosis op
dag 5 en 24 en 48 uur post-dosis op dag 5;
Vitale functies: pre-ochtend dosis en 0.5, 1, 12 (=pre tweede dosis) en 0.5, 1
en 4 uur post tweede dosis op dag 1-5;
ECG: pre-ochtend dosis en 12 (=pre tweede dosis) en 2 en 4 uur post tweede
dosis op dag 1 en pre-ochtend dosis en 4 uur post tweede dosis op dag 2-4 en
pre-ochtend dosis en 1, 3, 6, 12 (=pre tweede dosis) en 4 uur post tweede dosis
op dag 5 en 24, 48 en 72 uur post-ochtend dosis op dag 5;
Klinisch chemie: pre-ochtend dosis op dag 2-5 en 24 en 72 uur post-ochtend
dosis op dag 5;
Beperkt veiligheidslab: 12 uur post-ochtend dosis (=pre tweede dosis) op dag
1-5;
Verkennend veiligheidslab: pre-ochtend dosis en 12 uur (= pre tweede dosis) op
dag 1 en pre-ochtend dosis op dag 2-5 en 24, 48 en 72 uur post-ochtend dosis op
dag 5

Bioanalyse: analyse van plasma ALX-0171 monsters gebruikmakend van een
gevalideerde methode van de sponsor

Studiemedicatie Actieve substantie: ALX-0171 Activiteit: remmen van het fusie (F) eiwit van hRSV Indicatie: behandeling van humaan respiratoir syncytiaal virus (hRSV) infectie Strerkte: 50 mg/ml Doseringsvorm: Vernevel oplossing Behandelingen SAD Cohort 1: enkelvoudige dosis van 2.1 mg/ vrijwilliger ALX-0171 of placebo op Dag 1 Cohort 2: enkelvoudige dosis van 7 mg/ vrijwilliger ALX-0171 of placebo op Dag 1 Cohort 3: enkelvoudige dosis van 21 mg/ vrijwilliger ALX-0171 of placebo op Dag 1 Cohort 4: enkelvoudige dosis van 70 mg/ vrijwilliger ALX-0171 of placebo op Dag 1 Cohort 5: enkelvoudige dosis van 140 mg/ vrijwilliger ALX-0171 of placebo op Dag 1 Cohort 6: enkelvoudige dosis van 210 mg/ vrijwilliger ALX-0171 of placebo op Dag 1 MAD Cohort 7: enkelvoudige dosis van X mg/ vrijwilliger ALX-0171 of placebo tweemaal daags op dag 1-5

Procedures: pijn, lichte bloeding, blauwe plekken, mogelijk een infectie
Longfunctie testen: benauwdheid

Zie E9