Een gerandomiseerde, dubbel-blinde, dubbel-dummy, vier-weg cross-over studie met mecamylamine en scopolamine (eenmalige dosering), voor het opzetten van anti-cholinerge challenge modellen in gezonde vrijwilligers

Dementie is een veel voorkomende ziekte die steeds vaker voorkomt doordat we
steeds ouder worden. Er wordt veel onderzoek gedaan om geneesmiddelen te
ontwikkelen die de symptomen van geheugenverlies en aandachtstekort
verminderen. Het is soms lastig om in een vroeg stadium van ontwikkeling van
potentiële nieuwe medicijnen de werkzaamheid aan te tonen. Dit kan gedaan
worden door bij gezonde vrijwilligers tijdelijk symptomen van geheugenverlies
en aandachtstekort op te wekken met medicijnen. In dit onderzoek worden twee
middelen die op verschillende manieren deze symptomen opwekken. Met behulp van
dit model kan de werkzaamheid van nieuwe geneesmiddelen aangetoond worden, die
de geïnduceerde symptomen moeten kunnen tegengaan.

Het ene middel dat in dit onderzoek wordt onderzocht, is mecamylamine, een
geneesmiddel dit al veel gebruikt is voor de behandeling van hoge bloeddruk.
Mecamylamine was langer dan 50 jaar op de markt maar werd recent om economische
redenen van de markt gehaald. Eerder onderzoek liet een vermindering van het
aandachtsvermogen en het geheugen zien, gedurende een aantal uren, tot mogelijk
een hele dag na inname van mecamylamine. Het tweede geneesmiddel dat wordt
onderzocht, is scopolamine. Scopolamine is op de markt beschikbaar als
geneesmiddel tegen misselijkheid (reisziekte) en, net als mecamylamine, zorgt
het gedurende enkele uren voor een verstoring van de aandacht en geheugen.

Scopolamine is een muscarinerge acetylcholine (ACh) receptor antagonist, veel
gebruikt voor het aantonen van de werking van cholinesterase remmers (CEI).
Tegenwoordig gaat de aandacht vooral uit naar de ontwikkeling van selectieve
nicotinerge receptor agonisten. Het is dan niet zo voor de hand liggend een
muscarinerge antagonist te gebruiken voor het aantonen van de werking van een
nicotinerge agonist (al kunnen nicotinerge agonisten wel enigszins de werking
van scopolamine antagoneren wat betreft cognitieve functies).

Het doel van deze studie is het opzetten van een anti-nicotinerge challenge
methode waarmee de werking van selectieve nicotinerge receptor agonisten
bestudeerd kan worden. Hiervoor wordt mecamylamine gebruikt, een nicotinerge
ACh receptor antagonist, dat actief is in de perifere autonome ganglia, maar
wat ook bindt aan nicotinerge ACh receptoren in de hersenen. Het cholinerge
systeem in de hersenen speelt een belangrijke rol in het regelen van aandacht,
reactietijd en geheugen. Toediening van mecamylamine leidt tot een tijdelijke,
en reversibele, verstoring van deze processen in gezonde vrijwilligers.

De specifieke doelstellingen voor deze studie zijn:

- Zoeken welke dosering mecamylamine leidt tot een vermindering van aandacht en
geheugen
- Evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van mecamylamine
- In beeld brengen van het farmacokinetisch profiel van mecamylamine na orale
toediening
- In beeld brengen van de effecten van mecamylamine op de aandacht en het
geheugen in relatie tot de concentraties die in het bloed aanwezig zijn
(farmacokinetiek-farmacodynamiekrelatie).
- Vergelijken van de effecten van mecamylamine, een nicotinerge ACh receptor
antagonist, op de aandacht en het geheugen, met de effecten van scopolamine,
een muscarinerge ACH receptor antagonist.

Single center, dubbel-blinde, dubbel-dummy, placebo-gecontroleerde,
gerandomizeerde 4-weg crossover studie met mecamylamine en scopolamine in
gezonde vrijwilligers.

Medicaties en doseringen: Actieve stof: Mecamylamine hydrochloride Doseringsvorm: Harde gelatine caspsules met 12,2 mg mecamylamine HCl (equivalent aan 10 mg mecamylamine vrije base) en microcrystalline cellulose als vulmiddel Dosering: 10 mg (1 capsule + placebo), 20 mg (2 capsules) Placebo: Gelatine capsule met alleen microcrystalline cellulose Actieve stof: Scopolamine Hydrobromide Doseringsvorm: Oplossing voor intraveneuze toediening (i.v.) via infuus Dosering: 0,1 mg/mL Placebo: Fysiologisch-zoutoplossing Scopolamine hydrobromide (5 mL) wordt toegediend d.m.v. een 15-minuten durende i.v. infuus (i.e. 0,33 mL/min). De totale dosis is 0,5 mg scopolamine hydrobromide equivalent aan 0,35 mg scopolamine als vrije base.

Mecamylamine:
Mecamylamine is meer dan 50 jaar op de markt geweest in de V.S. Een bijwerking
die kan optreden is orthostatische hypotensie. Wanneer het gebruikt wordt als
een eenmalige dosering in challenge studies zijn enkel lichte verdoving en
'feeling fuzzy' gerapporteerd als ongewenste, reversibele voorvallen. Andere
anti-cholinerge bijwerkingen zijn niet gemeld.

Scopolamine:
Scopolamine is bekend vanwege zijn anti-cholinerge werking. Echter, vanwege
zijn korte halfwaardetijd, goed-gedefinieerde farmacokinetiek, en ervaring van
het CHDR in scopolamine-challenge studies met deze dosering en doseringsvorm is
het risico dat er iets onverwachts gebeurd minimaal. De volgende milde,
ongewenste voorvallen zijn in het CHDR gerapporteeerd: anticholinerge symptomen
(97%), misselijkheid (8%), duizeligheid (7%) and hartkloppingen (6%). Over het
algemeen werd de scopolamine behandeling zeer goed verdragen door alle
proefpersonen. Alle symptom waren mild en transient.