De primaire vraagstelling van dit onderzoek is de vergelijking van de algemene overleving (OS: overall survival) tussen de behandeling met LY2157299-monohydraat plus lomustine en de behandeling met lomustine plus placebo (controlegroep) bij…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Zenuwstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd NEG
- Zenuwstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire vraagstelling van dit onderzoek is de vergelijking van de algemene
overleving (OS: overall survival) tussen de behandeling met
LY2157299-monohydraat plus lomustine en de behandeling met lomustine plus
placebo (controlegroep) bij patiënten die hervielen of progressief GB hebben na
eerstelijnsbehandeling met chemobestraling.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire vraagstellingen het onderzoek zijn:
Farmacokinetiek (PK):
• Om de populatiefarmacokinetiek van LY2157299-monohydraat te bepalen.
Veiligheid:
• Om bijkomende informatie te verkrijgen over de veiligheid van de monotherapie
met LY2157299 en de behandeling met LY2157299 plus lomustine en om de
veiligheid van monotherapie met LY2157299-monohydraat en de behandeling met
LY2157299-monohydraat plus lomustine te beoordelen in vergelijking met de
behandeling met lomustine plus placebo.
Farmacodynamiek (PD) - prognose en voorspellende markerbeoordeling
• Om tumorweefsel, biomarkers die in verband worden gebracht met tumorgroei en
de TGF-*-signaalbaan (gefosforyleerd SMAD [pSMAD] en andere TGF-β-gerelateerde
biomarkers, de promoterstatus van O6-methylguanine-DNA-methyltransferase [MGMT]
en andere relevante genetische tumorinformatie [bv. de mutatie van
isocitraatdehydrogenase (IDH1)]) en het verband ervan met klinische responsen
te onderzoeken.
• Om de tumormarkers in het serum/plasma en afgescheide eiwitten (bv. S100β,
lactaatdehydrogenase [LDH], TGF-β en PF4) en het verband ervan met klinische
responsen te bepalen.
• Om de respons van T-celbiomarkers te bepalen, inclusief het aantal
regulerende T-cellen (bv. CD4+CD25+FoxP3+ T-cellen) en het verband ervan met
klinische responsen.
Efficiëntie:
• Om de OS en de risicoverhouding (HR, hazard ratio) in te schatten tussen de
behandeling met lomustine plus placebo en de monotherapie met
LY2157299-monohydraat en tussen de behandeling met LY2157299-monohydraat plus
lomustine en de monotherapie met LY2157299-monohydraat.
• Om de progressievrije overleving (PFS, progression-free survival) voor elke
behandelingsgroep te schatten en de bijkomende parameters te schatten voor
zowel de OS- als de PFS-verdeling voor elke behandelingsgroep (zoals de
mediaan-OS en -PFS, OS- en PFS-percentages op 6 maand).
• Om voor elke behandelingsgroep het tumorresponspercentage te schatten op
basis van de criteria voor de neuro-oncologische responsbeoordeling (RANO).
Gezondheidsresultaten:
• Om de door de patiënten gemelde symptomen te beoordelen met de MD
Anderson-symptoominventaris voor hersentumoren (MDASI-BT) en de neurocognitieve
functie te beoordelen met de herziene verbale leertest van Hopkins (HVLT-R),
deel A en B van de trailmakingtest en de gecontroleerde mondelinge
woordassociatie (COWA) voor elk van de behandelingsgroepen.
Achtergrond van het onderzoek
De transformerende groeifactor-bèta (TGF-β) is een belangrijk eiwit dat de
immuunrespons tegen en de metastatische verspreiding van tumorcellen regelt.
Het is eveneens een belangrijke regulator van neoangiogenese.
LY2157299-monohydraat is een kleine molecule die werd ontwikkeld om het
serine/threonine-kinase van de TGF-β-receptor type I (TGF-βRI) te remmen. Het
verwachte resultaat van de antitumorwerking van LY2157299-monohydraat is een
betere immuunbewaking van de tumor, een verkleinde metastatische verspreiding
en minder tumorgerelateerde neoangiogenese.
Bij glioblastomen (GB), anaplastische astrocytomen, anaplastische
oligoastrocytomen of anaplastische oligodendrogliomen wordt verwacht dat
LY2157299-monohydraat neoangiogenese vermindert, het aantal cytotoxische
antitumor-T-cellen verhoogt en de fibrogene omvorming vermindert die in verband
wordt gebracht met tumornecrose, bestraling en chirurgie.
In een recent onderzoek, H9H-MC-JBAH (JBAH-onderzoek), werd
LY2157299-monohydraat voor het eerst als enige middel toegediend aan mensen.
Deze behandeling werd in verband gebracht met 2 volledige en 3 gedeeltelijke
tumorresponsen bij 39 patiënten met hervallen en terugkerend GB. De combinatie
van lomustine met LY2157299-monohydraat was veilig bij dosissen van 160 mg en
300 mg per dag. De voorlopige informatie toonde 2 gedeeltelijke responsen bij
26 patiënten die werden behandeld met de combinatie van lomustine met
LY2157299-monohydraat.
Deze klinische werking van LY2157299-monohydraat samen met de wetenschappelijke
hypothese dat de blokkering van de TGF-β-signaalbaan bij GB een klinisch
voordeel biedt, rechtvaardigen een onderzoeksbehandeling met
LY2157299-monohydraat bij patiënten die hervielen na de eerstelijnsbehandeling
voor GB.
Doel van het onderzoek
De primaire vraagstelling van dit onderzoek is de vergelijking van de algemene
overleving (OS: overall survival) tussen de behandeling met
LY2157299-monohydraat plus lomustine en de behandeling met lomustine plus
placebo (controlegroep) bij patiënten die hervielen of progressief GB hebben na
eerstelijnsbehandeling met chemobestraling.
De secundaire vraagstellingen van het onderzoek zijn:
- Farmacokinetiek (PK)
• Om de populatiefarmacokinetiek van LY2157299-monohydraat te bepalen.
- Veiligheid
• Om bijkomende informatie te verkrijgen over de veiligheid van de monotherapie
met LY2157299 en de behandeling met LY2157299 plus lomustine en om de
veiligheid van monotherapie met LY2157299-monohydraat en de behandeling met
LY2157299-monohydraat plus lomustine te beoordelen in vergelijking met de
behandeling met lomustine plus placebo.
Farmacodynamiek (PD) - prognose en voorspellende markerbeoordeling
• Om tumorweefsel, biomarkers die in verband worden gebracht met tumorgroei en
de TGF-*-signaalbaan (gefosforyleerd SMAD [pSMAD] en andere TGF-β-gerelateerde
biomarkers, de promoterstatus van O6-methylguanine-DNA-methyltransferase [MGMT]
en andere relevante genetische tumorinformatie [bv. de mutatie van
isocitraatdehydrogenase (IDH1)]) en het verband ervan met klinische responsen
te onderzoeken.
• Om de tumormarkers in het serum/plasma en afgescheide eiwitten (bv. S100β,
lactaatdehydrogenase [LDH], TGF-β en PF4) en het verband ervan met klinische
responsen te bepalen.
• Om de respons van T-celbiomarkers te bepalen, inclusief het aantal
regulerende T-cellen (bv. CD4+CD25+FoxP3+ T-cellen) en het verband ervan met
klinische responsen.
- Efficiëntie
• Om de OS en de risicoverhouding (HR, hazard ratio) in te schatten tussen de
behandeling met lomustine plus placebo en de monotherapie met
LY2157299-monohydraat en tussen de behandeling met LY2157299-monohydraat plus
lomustine en de monotherapie met LY2157299-monohydraat.
• Om de progressievrije overleving (PFS, progression-free survival) voor elke
behandelingsgroep te schatten en de bijkomende parameters te schatten voor
zowel de OS- als de PFS-verdeling voor elke behandelingsgroep (zoals de
mediaan-OS en -PFS, OS- en PFS-percentages op 6 maand).
• Om voor elke behandelingsgroep het tumorresponspercentage te schatten op
basis van de criteria voor de neuro-oncologische responsbeoordeling (RANO).
- Gezondheidsresultaten
• Om de door de patiënten gemelde symptomen te beoordelen met de MD
Anderson-symptoominventaris voor hersentumoren (MDASI-BT) en de neurocognitieve
functie te beoordelen met de herziene verbale leertest van Hopkins (HVLT-R),
deel A en B van de trailmakingtest en de gecontroleerde mondelinge
woordassociatie (COWA) voor elk van de behandelingsgroepen.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd (1:2:1) multicentrisch fase 2-onderzoek in 3 groepen
van monotherapie met LY2157299-monohydraat of behandeling met
LY2157299-monohydraat plus lomustine in vergelijking met de behandeling met
lomustine plus placebo van patiënten met hervallen GB. In tegenstelling tot de
monotherapiegroep met LY2157299-monohydraat worden de patiënten en de
onderzoekers geblindeerd voor de toekenning aan de LY2157299-monohydraatgroep
of de placebogroep in ofwel de behandelingsgroep met LY2157299 plus lomustine
of de behandelingsgroep met lomustine plus placebo.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten die aan alle inclusiecriteria voldoen zullen gerandomiseerd worden volgens de verhouding 1:2:1 en de volgende medicatie ontvangen: - LY2157299 monotherapy - LY2157299 plus lomustine therapy - Lomustine plus placebo therapy LY2157299-monohydraat, 300 mg/dag, oraal toegediend gedurende 14 dagen, gevolgd door 14 dagen rust voor een cyclus van 28 dagen. LY2157299-monohydraat-placebo, oraal toegediend gedurende 14 dagen, gevolgd door 14 dagen rust voor een cyclus van 28 dagen. Lomustine wordt eens om de 6 weken toegediend. De eerste dosis lomustine is 100 mg/m2 en alle volgende dosissen kunnen worden verhoogd tot maximaal 130 mg/m2 volgens het oordeel van de onderzoeker.
Inschatting van belasting en risico
Risico*s en ongemakken verbonden aan LY2157299-monohydraat:
De meest voorkomende risico's en ongemakken, gemeld door patiënten die
monotherapie met LY2157299-monohydraat kregen, waren zwakte en misselijkheid.
Andere risico's en ongemakken die gemeld zijn door patiënten die monotherapie
met LY2157299-monohydraat kregen, waren een laag aantal cellen die bloedingen
voorkomen, ontsteking aan de anus, losse ontlasting, droge mond, krampen,
opgeblazen gevoel, gevoelige maag, incontinentie, winderigheid, gastritis,
slijm in de ontlasting, vermoeidheid, beroerte, doof gevoel in de vingers,
braken, duizeligheid, kortademigheid, verhoogd bilirubinegehalte in het bloed,
bloedstolsel in een long en eiwit in de urine.
Risico's gerelateerd aan het gebruik van Lomustine:
• allergische reacties zoals huiduitslag, jeuk of netelroos, zwelling van
gezicht, lippen of tong
• lage aantallen bloedcellen: door dit geneesmiddel kan het aantal witte
bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes afnemen. U kunt een grotere kans
hebben op infecties en bloedingen.
• tekenen van een infectie: koorts of koude rillingen, hoesten, keelpijn, pijn
of moeite met plassen
• tekenen van een verlaagd aantal bloedplaatjes of bloedingen: blauwe plekken,
rode puntjes op de huid, zwarte teerachtige stoelgang, bloed in de urine
• tekenen van een verlaagd aantal rode bloedcellen: ongewone zwakte of
vermoeidheid, af en toe flauwvallen, lichthoofdigheid
• ademhalingsproblemen
• veranderd gezichtsvermogen
• verwardheid
• droge hoest
• mondzweertjes
• zwelling van enkels, voeten, handen
• moeite met plassen en een verandering in de hoeveelheid urine
• ongewone bloedingen of blauwe plekken
• vergeling van de ogen of huid
Andere nevenwerkingen zijn: haaruitval, gebrek aan eetlust, misselijkheid,
braken
Verder zouden patienten ongemak kunnen ondervinden tijdens de
onderzoeksprocedures: Bloed afnames, geven van
urine, echocardiogram, MRI, CT scan, contrastvloeistof voor MRI en CT scans.
Wij verwijzen u naar bijlage 2 van
de patienteninformatie voor een uitgebreider overzicht van mogelijke ongemakken
van deze procedures.
Algemeen / deelnemers
Lilly Corporate Center N/A
IN 46285 Indianapolis
US
Wetenschappers
Lilly Corporate Center N/A
IN 46285 Indianapolis
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
In aanmerking komende mannelijke en vrouwelijke patiënten moeten:
(1) de diagnose van een recidief intracraniële of secundaire glioblastoom bevestigd hebben gekregen,
2) bewijs van progressie van de tumor hebben,
3) mogelijk een chirurgische resectie hebben ondergaan en in aanmerking zullen komen als ze van de effecten van de chirurgie hersteld zijn en als evalueerbare of meetbare ziekte aanwezig is,
4) beschikbaar tumorweefsel hebben,
5) een prestatie status van 0 of 1 op de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) schaal hebben,
6) gestopt zijn met alle vorige behandelingen voor kanker (met uitzondering van palliatieve behandelingen) en van de acute effecten van de therapie hersteld zijn,
7) voldoende orgaanfunctie hebben,
8) ten minste 18 jaar oud zijn ten tijde van de screening: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve test voor de zwangerschap hebben (op het moment van inschrijving) of postmenopauzale vrouwen zijn - Mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van een betrouwbare methode van anticonceptie (tijdens de studie en voor ten minste 12 weken na laatste dosis van de studiemedicatie),
9) schriftelijk toestemming hebben gegeven voorafgaand aan enige studie-specifieke procedures,
10) in staat zijn om capsules (lomustine) en tabletten (LY2157299/placebo) door te slikken.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patienten mogen niet aan de studie deelnemen als ze aan enige van de volgende exclusie criteria voldoen:;1) momenteel ingeschreven in zijn in, of binnen de laatste 30 dagen gestopt zijn met een klinisch onderzoek waarbij een onderzoeksproduct (inclusief vasculaire endotheliale groeifactor receptor [VEGF-R] remmers) of niet-goedgekeurd gebruik van een geneesmiddel of instrument (anders dan het studie geneesmiddel / instrument dat in deze studie wordt gebruikt), of gelijktijdig ingeschreven in een ander type van medisch onderzoek als niet wetenschappelijk of medisch vergelijkbaar beschouwd met deze studie.
2) eerder dit onderzoek, of enig ander onderzoek naar LY2157299, volbracht of voortijdig beëindigd hebben
3) matige of ernstige hartziekte hebben,
4) eerder nitrosoureum (inclusief lomustine of Gliadel ® / lokale carmustine) therapie ontvangen hebben,
5) eerder bevacizumab als onderdeel van een eerste lijn behandeling voor GB hebben ontvangen (tenzij de behandeling 12 maanden voorafgaand aan de inschrijving afgerond was),
6) een ernstige bijkomende systemische aandoening hebben die, naar het oordeel van de onderzoeker, de naleving patiënten van het protocol zou bemoeilijken
7) huidige acute of chronische myeloïde leukemie hebben
8) een tweede primaire maligniteit hebben, dat, naar het oordeel van de onderzoeker en de sponsor, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden,
9) zwanger zijn of borstvoeding geven,
10) niet bereid of niet in staat zijn om aan het onderzoek deel te nemen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-004418-40-NL |
| CCMO | NL39459.078.12 |