De rol van voedingsdeficiënties bij chronisch hartfalen

Ondanks verbeteringen in de behandeling van chronisch hartfalen (HF), blijft de
morbiditeit en mortaliteit hoog. Inspanningsvermogen is een zeer belangrijk
symptoom bij deze patiënten en geassocieerd met een verminderde kwaliteit van
leven en een verhoogd risico op overlijden. Daarnaast komen comorbiditeiten,
zoals anemie, vaak voor bij deze patiënten en dragen zij bij aan de
verslechtering van het inspanningsvermogen en de prognose. De oorzaak van
anemie bij patiënten met HF is echter vaak complex en multifactorieel en staat
steeds meer ter discussie.

In de etiologie van anemie bij chronisch HF, is er groeiend bewijs dat bepaalde
voedingsgebreken, en in het bijzonder ijzerdeficiëntie (ID), een belangrijke
rol zouden kunnen spelen. IJzergebrek is de meest voorkomende
voedingsdeficiëntie ter wereld. Traditioneel worden klinische consequenties van
ID alleen in de aanwezigheid van anemie gezien. Echter kan een gereduceerd
hemoglobine gehalte in het bloed het resultaat van de langzame depletie van de
ijzervoorraad zijn. Zelfs wanneer patiënten nog geen anemie hebben, komt ID al
vaak voor bij patiënten met chronisch HF. Daarnaast is onlangs gesuggereerd dat
ID bij patiënten met chronisch HF een onafhankelijke voorspeller van een
verminderd inspanningsvermogen zou zijn.

Recentelijk is er onderzocht dat chronisch HF patiënten meer geneigd zijn om
een ID te ontwikkelen. Dit resulteert uit twee oorzaken. Allereerst door een
"absolute" ID, wat resulterend uit de graduele depletie van de ijzervoorraad in
het lichaam. Dit leidt uiteindelijk tot een ijzergebreksanemie. Daarnaast kan
ID "relatief" of "functioneel" zijn, het resultaat van inflammatoire processen
en de verhoogde productie van pro-inflammatoire cytokines, waaronder
interleukine 6 (IL-6) en tumor necrose factor alfa (TNFα). Deze verhoogde
concentratie zorgt voor een verminderde erythropoietine (EPO) productie en een
verminderde respons van het beenmerg op EPO. Daarnaast zorgt IL-6 voor de
verhoogde afgifte van hepcidine, een eiwit geproduceerd in de lever. Verhoogde
hepcidine spiegels zorgen voor een verminderde ijzerabsorptie in de darmen en
een dysregulatie van de ijzer homeostase in het reticuloendotheliaal systeem,
wat leidt tot anemie van de chronische ziekte.

Echter weet men nog niet veel over de prevalentie en van ID en andere
voedingsdeficiënties (o.a. vitamine B12 en foliumzuur)bij patiënten met
chronisch HF. Daarnaast is de relatie tussen deze voedingsdeficiënties en
inspanningsvermogen of prognose bij patiënten met chronisch HF ook nog niet
goed onderzocht. Om deze vragen te kunnen beantwoorden, willen we een onderzoek
doen om de prevalentie van ID, vitamine B12 deficiëntie (VB12D) en foliumzuur
deficiëntie (FD) te beschrijven. Daarnaast willen we onderzoeken of er een
mogelijke relatie bestaat tussen deze deficiënties en het inspanningsvermogen
of de prognose van patiënten met chronisch HF.

Primair onderzoeksdoel:
- Onderzoeken of er een mogelijke relatie bestaat tussen ID, VB12D of FD en
prognose (HF hospitalisatie/overlijden/gecombineerd eindpunt)

Secundaire onderzoeksdoelen:
- Prevalentie van de drie voedingsgebreken in de chronisch HF populatie
beschrijven.
- Onderzoeken of er een mogelijke relatie bestaat tussen ID, VB12D of ID en
inspanningsvermogen.
- Onderzoeken of er een mogelijke relatie bestaat tussen bepaalde markers in
het bloed (onstekingsmarkers, markers van overbelasting van het
hart, nierfunctie, regulators van ID) en ID, VB12D of FD bij chronisch HF
patiënten.
- Eventuele verschillen tussen HF patiënten met/zonder ID, VB12D of FD op het
gebied van echocardiografie
- Eventuele verschillen tussen HF patiënten met/zonder ID, VB12D of FD op
non-invasieve cardiac index (Nexfin)

Dit protocol omvat een non-interventionele studie waarin de bevroren en
opgeslagen bloedsamples van alle patiënten, die deelnamen aan de BENEFICIAL (A
double-Blind, placEbo-coNtrolled, randomized trial Evaluating the efFICacy and
safety of ALagebrium (ALT-711) in patients with chronic heart failure) studie
geanalyseerd zullen worden. Alle bepalingen zullen worden gedaan in het
Universitair Medisch Centrum Groningen.

In 2010 eindigde de BENEFICIAL studie. Deze studie bestuurdeerde het effect van
de "advanced glycation end-product" (AGE) breaker Alagebrium op de ernst van
hartfalen. 102 patiënten met chronisch HF en een verminderde linker
ventriculair systolische functie (linker ventrikel ejectie fractie < 45%)
werden voor deze studie geïncludeerd. Eén van de hoofdconclusies van dit
onderzoek was dat de toevoeging van Alagebrium aan de behandeling van hartfalen
het inspanningsvermogen niet verbeterde (geobjectiveerd door middel van 2
inspanningstesten). Gedurende de BENEFICIAL studie werd ook bloed opgeslagen
(voor 15 jaar) om eventuele additionele analyses in de toekomst mogelijk te
maken. Hiervoor zouden de deelnemende patiënten dan opnieuw om toestemming
moeten worden gevraagd.

Rationale:
Voedingsgebreken, voornamelijk ID, is geassocieerd met chronisch HF en een
verminderde linker ventriculair systolische functie. Bovendien is onlangs
gesuggereerd dat ijzergebrek bij deze patiënten een onafhankelijke voorspeller
van een verminderd inspanningsvermogen is. Om deze bevindingen verder te
onderzoeken, willen we additionele analyses over het opgeslagen bloed van
patiënten die deelnamen aan de BENEFICIAL studie. Dit gezien het feit dat deze
studie alleen HF patiënten met een verminderde linker ventriculair systolische
functie geïncludeerd werden. Daarnaast is gedurende deze studie ook naar het
inspanningsvermogen van deze patiënten gekeken (door middel van 2
inspanningstesten).

Bloed sample analyse:
Wanneer het informed consent formulier (met handtekening van patiënt en
onderzoeksarts) compleet is, zal bloedsample analyse plaatsvinden. Circa 5mL
van het opgeslagen bloed zal gebruikt worden voor deze analyses. Hematologische
markers die bepaald zullen worden zijn o.a.: vitamine B12 en foliumzuur.
Markers, die de ijzerstatus in het lichaam weergeven, die bepaald zullen worden
zijn o.a.: ferritine, serum ijzer, totale ijzer bindings capaciteit,
transferrine en soluble transferrin receptor. Mogelijke regulators van o.a. ID
(IL-6, TNFα, hepcidine en growth differentiation factor 15) zullen ook worden
bepaald.
Overgebleven bloedsamples zullen voor de overgebleven tijd (begonnen tijdens
start van de BENEFICIAL studie) bevroren en bewaard blijven om eventueel andere
aanvullende analyses in de toekomst mogelijk te maken.

ID zal worden gedefinieerd als een ferritine concentratie < 100 µg/L of
100-299 µg/L i.c.m. met een transferrine saturatie < 20%.
VB12D zal worden gedefinieerd als een vitamine B12 concentratie < 142 pmol/L.
FD zal worden gedefinieerd als een foliumzuur concentratie < 13.6 nmol/L
wanneer gesupplementeerd en een concentratie < 6.8 nmol/L wanneer niet
gesupplementeerd.

Er zijn geen risico's of belasting geassocieerd met deze studie. Alleen het
bevroren en opgeslagen bloed van alle patiënte, die deelnamen aan de BENEFICIAL
studie (NL16287.042.07), worden gebruikt voor additionele analyses