Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, in meerdere centra uitgevoerd onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van intraveneuze infusiebehandeling met Omecamtiv Mecarbil bij proefpersonen met een systolische disfunctie van de linkerventrikel die zijn opgenomen wegens acuut hartfalen

Omecamtiv mecarbil (AMG 423, CK-1827452) is een nieuw klein molecuul dat de
cardiale contractiliteit verhoogt door het selectief en direct activeren van de
enzymatische domein van de cardiale myosine zware keten, de krachtgenererende
motor eiwit van de cardiale sarcomeer. Een onvervulde behoefte bestaat voor
meer effectieve en veilige strategieën om acuut hartfalen te behandelen. Hoewel
de beschikbare inotropen de hemodynamiek verbeteren, is het gebruik ervan in
verband gebracht met klinische risico's en verhoogde mortaliteit die het
gebruik ervan ernstig beperken. In tegenstelling tot de momenteel beschikbare
inotropen verhoogt omecamtiv mecarbil het intracellulair calcium niet, dat de
hartslag en zuurstofverbruik van het myocard kan verhogen, hartritmestoornissen
kan veroorzaken.
De huidige studie wordt gedaan om informatie te verzamelen over de veiligheid
en werkzaamheid bij drie oplopende doses van omecamtiv mecarbil. Er wordt
verwacht dat tenminste 1 dosis niveau van het product goed getolereerd wordt en
dyspnoe verbetert bij patiënten met links ventriculaire systolische dysfunctie.

Primair: Het evalueren van het effect van 48 uur intraveneus (IV) omecamtiv
mecarbil vergeleken met placebo op dyspnoe in patiënten met links ventriculair
systolische dysfunctie opgenomen voor acuut hartfalen.

Secundair:
- Het bepalen van de veiligheid en tolerabiliteit van 3 doses IV omecamtiv
mecarbil vergeleken met placebo in patiënten met links ventriculair
systolische dysfunctie opgenomen voor acuut hartfalen.
- Het evalueren van de effecten van 48 uur IV omecamtiv mecarbil op extra
maatregelen van dyspnoe, de globale patiënt beoordeling (PGA), de verandering
in N-terminale pro brain-type natriuretisch peptide (NT-proBNP) en
korte-termijn klinische uitkomsten
- Om de farmacokinetiek van omecamtiv mecarbil te karakteriseren, met inbegrip
van metabolieten M1 en M3, na IV infusie en om de relatie tussen omecamtiv
mecarbil plasmaconcentratie en echocardiografische parameters te evalueren bij
patiënten met acuut hartfalen

Dit is een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
onderzoek met drie dosisgroepen opeenvolgend in volgorde van oplopende dosis
omecamtiv mecarbil.
In elk cohort worden patiënten 1:1 tot omecamtiv mecarbil of placebo
gerandomiseerd. De veiligheid /risico's voor de patiënten in de studie zullen
worden geëvalueerd op een continue basis door middel van regelmatige evaluatie
van de ongeblindeerde gegevens door een onafhankelijke Data Monitoring
Committee (DMC). Alvorens over te gaan naar de volgende hogere dosis, zal de
veiligheid, verdraagbaarheid en de PK-gegevens van omecamtiv mecarbil bij de
lagere dosis worden beoordeeld door de DMC die een aanbeveling of om door te
gaan of om wijzigingen aan te brengen zal geven. Patiënten zullen worden
geïncludeerd binnen 24 uur na initiële dosis intraveneus furosemide (of
alternatief IV lisdiureticum). Randomisatie zal gestratificeerd worden per
regio en door geplande deelname aan de farmacokinetische / farmacodynamische
(PK / PD) deelonderzoek. Omecamtiv mecarbil of een placebo worden via IV
toegediend gedurende 48 uur (4 uur ladings infuus, gevolgd door 44 uur
onderhoudsinfuus). Patiënten zullen in het ziekenhuis blijven voor ten minste
24 uur na beëindiging van de IV infusie. Evaluaties zijn gepland op 2, 4 en 6
uur, eenmaal tussen 12 tot 18 uur en vervolgens dagelijks tot het ontslag of 7
dagen na aanvang van onderzoeksmedicatie (studie dag 8), afhankelijk van wat
eerder is, en op de dag van ontslag uit het ziekenhuis. Actieve deelname aan
het onderzoek van een geïncludeerde patiënt wordt afgesloten met een einde
onderzoek bezoek op dag 30. Voor een sterfte analyse zal de onderzoeker de
status van de patiënt op 6 maanden verkrijgen en, indien overleden, de datum en
de gerapporteerde oorzaak van de dood. Alle proefpersonen zullen worden
uitgenodigd om deel te nemen aan een biomarker en farmacogenetische
deelonderzoek. Op een aantal sites, zullen patiënten worden uitgenodigd om in
een PK / PD substudie deel te nemen met extra bloedafname voor PK analyse en
met echocardiografie beeldvorming.

Behandeling met IV omecamtiv mecarbil

Maximale studieduur 1 maand met een follow up na 6 maanden. maximaal 8 bezoeken
(het grootste deel van de onderzoeken gebeurt als de patiënt voor acuut
hartfalen is opgenomen in het ziekenhuis).
1x 48 uur IV (dosis afhankelijk van welk cohort de patiënt zit, 384 ml in
totaal). Na 4 uur aanpassing infusiesnelheid, na 24 uur vervanging infusiezak.
Lichamelijk onderzoek 2x + vitale functies 12x
Bloedonderzoek 8x, totaal ongeveer 160 ml, plus eventueel 70 ml voor PKPD
substudie
Zwangerschapstest (indien relevant) 2x
ECG 6x, plus eventueel 3X voor PKPD substudie
Vragenlijsten 8x