Fase 3, Open-Label Studie met Asunaprevir en Daclatasvir Plus Peginterferon Alfa-2a (Pegasys) en Ribavirine (Copegus) (P/R) (QUAD) voor patiënten die eerder behandeld zijn voor hun chronische Hepatitis C (Genotype 1 of 4) met Peginterferon Alfa-2a of 2b in combinatie met Ribavirine en hierop niet of gedeeltelijk hebben gereageerd.

Wereldwijd zijn ongeveer 170 miljoen mensen chronisch geïnfecteerd met het
hepatitis-C-virus (HCV). Bij de meeste geïnfecteerde personen vindt progressie
plaats tot chronische hepatitis die weer kan leiden tot cirrose, leverfalen en
hepatocellulair carcinoom (HCC). In de meeste landen is HCV de belangrijkste
indicatie voor levertransplantatie en een hoofdoorzaak van HCC.
Er worden 6 HCV-hoofdgenotypen met veel subtypen onderscheiden op basis van de
heterogeniteit in de sequentie van het genoom. Genotypen 1-3 zijn wereldwijd
verspreid: genotype 1 is het meest voorkomende genotype in de Verenigde Staten,
Europa, Japan en Zuid-Amerika, genotype 4 en 5 vindt men hoofdzakelijk in
Afrika, en genotype 6 voornamelijk in Azië. Hoewel het genotype geen
voorspeller is voor de uitkomst van de infectie, vertonen verschillende
genotypen een verschillende respons op behandeling. De dosering van de huidige
op interferon gebaseerde behandeling kan dan ook worden aangepast aan het te
behandelen genotype.
De standaardbehandeling van patiënten met een chronische infectie met
HCV-genotype 1 bestaat uit de combinatie van een direct werkend antiviraal
middel (DAA, direct acting antiviral) en peginterferon plus ribavirine. Tot de
recentelijk goedgekeurde DAA*s behoren de twee NS3/4A-proteaseremmers
boceprevir (BOC) en telaprevir (TVR). Deze geneesmiddelen worden toegediend
gedurende ofwel 24 weken (niet eerder behandelde patiënten met vroege respons)
ofwel 48 weken (patiënten bij wie eerdere behandeling met peginterferon Alfa-2
en ribavirine (P/R) heeft gefaald, en niet eerder behandelde patiënten met late
respons) en leiden tot een aanhoudende virologische respons (SVR, sustained
virologic response) bij ongeveer 60 tot 80% van de niet eerder behandelde
patiënten en bij ongeveer 30 tot 80% van de patiënten met een eerdere niet
aangeslagen P/R-behandeling. Ondanks deze verbetering in SVR-percentages en de
mogelijkheid om de behandeling te verkorten, treden er vaker bijwerkingen op
bij patiënten die met DAA + P/R worden behandeld dan bij patiënten die alleen
P/R-therapie krijgen.
Daclatasvir (DCV) en asunaprevir (ASV) zijn gefabriceerde experimentele
geneesmiddelen, in respectievelijk tablet- en capsulevorm. Ze werken door
remming van eiwitten van het hepatitis-C-virus (HCV), respectievelijk NS5a en
NS3 genaamd. De eiwitten NS5a en NS3 hebben een sleutelfunctie bij de
replicatie van HCV en de modulatie van cellulaire
signaaltransductie/communicatieroutes van het virus. Ze spelen ook een
belangrijke rol in het blokkeren van de IFN- of immuunrespons van de gastheer
op de infectie. Interferonen (IFN), zo genoemd omdat ze *interfereren* met de
virusreplicatie, werken ook doordat ze immuuncellen activeren, de herkenning
van geïnfecteerde cellen verbeteren en de resistentie van niet-geïnfecteerde
gastheercellen tegen een nieuwe infectie met het virus verhogen. Door deze
IFN-signaaltransductie- of communicatieroutes te remmen hinderen de eiwitten
NS5a en NS3 de immuunrespons van de gastheer op infectie. DCV en ASV hebben een
tweeledige werking: ze verstoren de virusreplicatie en voorkomen dat het virus
de immuunrespons op infectie vermindert. De hoop is dat remmers van het NS5a-
en NS3-eiwit, zoals de onderzoeksgeneesmiddelen DCV en ASV, zullen leiden tot
een betere respons en een kortere behandeling. DCV en ASV zijn grondig
onderzocht in laboratoria en onderzoeken met dieren en de doeltreffendheid
tegen HCV is aangetoond. Voor DCV en ASV is momenteel nog geen vergunning
uitgegeven, maar klinische onderzoeken hebben aangetoond dat deze middelen
doeltreffend kunnen zijn voor de behandeling van infecties met het
hepatitis-C-virus.
De toevoeging van ASV + DCV aan P/R zal mogelijk nog succesvoller zijn voor de
behandeling van patiënten zonder respons (*null responders*) geïnfecteerd met
beide subtypen van genotype 1 (1a en 1b). In een fase-2-onderzoek (AI447-011)
ter evaluatie van de QUAD-therapie bij eerdere *null responders* is een
SVR-percentage bereikt van 90% (n = 51). Hoewel deze gegevens nog niet
bevestigd zijn in grotere onderzoeken, suggereren ze dat ASV gecombineerd met
DCV plus P/R significant voordeel kan opleveren voor patiënten die eerder geen
respons vertoonden en mogelijk ook voor patiënten met een gedeeltelijke respons
op P/R, in vergelijking met behandelingen met één direct werkende antivirale
remmer (DAA) plus P/R, bij proefpersonen geïnfecteerd met genotype 1 of
genotype 4.
Doel van dit onderzoek is het beoordelen van de doeltreffendheid en veiligheid
van ASV en DCV in combinatie met P/R (QUAD-therapie) bij een grotere populatie
patiënten.
Onderzoekshypothese: Bij proefpersonen die voordien geen of een gedeeltelijke
respons hadden op P/R, is de gelijktijdige toediening van ASV en DCV met P/R
gedurende 24 weken voor de behandeling van chronische infectie met HCV-genotype
1 veilig, verdraagbaar en werkzaam, waarbij de werkzaamheid gebaseerd is op de
SVR12, gedefinieerd als HCV-RNA < LOQ (hoeveelheidslimiet) in week 12 na de
behandeling.

Primaire doel:
Dit wetenschappelijk onderzoek is opgezet ter beoordeling van de werkzaamheid
van de combinatie van de onderzoeksgeneesmiddelen (ASV + DCV) bij de
behandeling van infectie met hepatitis-C-virus (HCV). De werkzaamheid kan het
best worden beoordeeld door het gehalte van het virus in het bloed van
patiënten te meten 12 weken na stopzetting van de onderzoeksmedicatie in het
onderzoek van 24 weken. Als een patiënt geen detecteerbaar HCV in het bloed
heeft 12 weken na stopzetting van de behandeling, wordt bepaald dat deze
patiënt een *aanhoudende virologische respons* (afgekort als SVR-12) heeft.

Secundaire doelen:
* Beoordeling van de veiligheid van de onderzoeksgeneesmiddelen. Dit wordt
gedaan door meting van het aantal ernstige bijwerkingen en het aantal
proefpersonen dat met de onderzoeksmedicatie stopt;
* Beoordeling van de relatie tussen de werkzaamheid van de
onderzoeksgeneesmiddelen en veranderingen in het HCV-genoom die
verantwoordelijk zijn voor resistentie tegen het geneesmiddel.
* Beoordeling van de werkzaamheid van de onderzoeksgeneesmiddelen vastgesteld
aan de hand van:
* Niet-detecteerbaar HCV-RNA op de volgende tijdspanne in het onderzoek: week
1, 2, 4, 6, 8 en 12; zowel in week 4 als week 12 [langdurige, snelle
virologische respons (eRVR, extended rapid virological response) - dit betekent
dat het virus niet op te sporen is in behandelingsweek 4 en 12]; bij einde
behandeling (tot 24 weken); in week 12 of week 24 na de behandeling;
* Evaluatie van de eindpunten van antivirale activiteit voor proefpersonen met
HCV van genotype 4.

Men zal ongeveer 390 proefpersonen met HCV (ongeveer 350 patiënten met genotype
1 en maximaal ongeveer 40 patiënten met genotype 4) bij wie een vorige
P/R-behandeling heeft gefaald, behandelen in dit open-labelonderzoek met één
arm. Proefpersonen met genotype 4 zullen niet meer dan 10% uitmaken (er zullen
maximaal ongeveer 40 proefpersonen worden geregistreerd). Registratie voor het
onderzoek kan worden afgesloten zodra ongeveer 350 proefpersonen met genotype 1
zijn behandeld. In het onderzoek zullen ten minste 40% proefpersonen met
genotype 1 worden geregistreerd voor elk HCV-subtype: 1a en niet-1a (maximum
voor subtype is 60%).
Alle proefpersonen zullen gedurende 24 weken worden behandeld. Zij zullen
tweemaal daags een zachte capsule 100 mg ASV, eenmaal daags 60 mg DCV en P/R
ontvangen gedurende 24 weken. Daarna worden de proefpersonen opgevolgd
gedurende 24 weken na voltooiing van de behandeling of voortijdige stopzetting.
Verwacht wordt dat alle proefpersonen in het onderzoek de periode voor
behandeling en opvolging gedefinieerd in het protocol zullen voltooien.
Indien, om welke reden ook, met een andere HCV-therapie wordt gestart in de
periode na de behandeling, moet de proefpersoon zich uit het onderzoek
terugtrekken na het bezoek in week 4 na de behandeling.
De datum van dit bezoek zal men beschouwen als de datum van het laatste bezoek
na de behandeling. Als einddatum van het onderzoek zal men de datum nemen van
het laatste bezoek van de laatste proefpersoon, of de datum van ontvangst van
de laatste gegevens voor statistische analyse van de laatste proefpersoon,
indien deze later is.
Na voltooiing van de periode na behandeling zal men aan proefpersonen vragen om
zich te registreren voor een afzonderlijk observatieonderzoek (AI444-046) voor
opvolging gedurende nog eens 3 jaar, om de SVR op de lange termijn, het
natuurlijke verloop van HCV-resistentie en levergerelateerde complicaties te
beoordelen.
De primaire analyse zal plaatsvinden nadat alle proefpersonen week 12 na de
behandeling hebben voltooid. De definitieve analyse zal plaatsvinden nadat alle
proefpersonen week 24 na de behandeling hebben voltooid.

Alle proefpersonen zullen 24 weken worden behandeld met de QUAD-therapie (DCV + ASV + pegIFN>-2a + RBV), en zullen na de behandeling of na voortijdige stopzetting gedurende 24 weken follow-upbehandeling krijgen. Proefpersonen zullen de volgende doses ontvangen: > pegIFN>-2a: Proefpersonen zullen zichzelf een subcutane injectie geven met 180 >g pegIFN>-2a eenmaal per week gedurende de gehele toedieningsperiode. > RBV: Proefpersonen zullen RBV tweemaal daags innemen met voedsel. Voor proefpersonen die minder wegen dan 75 kg is de totale dosis 1000 mg per dag. Voor proefpersonen die 75 kg of meer wegen, is de dosis 1200 mg per dag. Proefpersonen moeten dus ofwel 400 mg (2 tabletten voor proefpersonen die minder wegen dan 75 kg) of 600 mg (3 tabletten voor proefpersonen die 75 kg of meer wegen) >s ochtends innemen met voedsel, en 600 mg (3 tabletten) >s avonds met voedsel. > ASV: Zachte ASV-capsules moeten tweemaal daags worden ingenomen (1 capsule per dosis) tot aan het einde van de toegewezen behandeling. > DCV: DCV-tabletten moeten eenmaal daags worden ingenomen (1 tablet) tot aan het einde van de toegewezen behandeling. DCV kan met of zonder een maaltijd worden ingenomen en mag samen met RBV worden ingenomen. Proefpersonen die de therapie met P/R niet verdragen tijdens het onderzoek, kunnen overstappen op alleen ASV en DCV (DUAL) gedurende een totale behandelingsduur van 24 weken. Iedere proefpersoon met genotype non-1a mag overstappen op alleen DUAL-therapie; proefpersonen met genotype 1a of genotype 4 moeten echter HCV-RNA < LOQ hebben bij de laatste beoordeling voordat zij mogen overgaan op DUAL-therapie. Verwacht wordt dat alle proefpersonen in het onderzoek de periode voor behandeling en opvolging gedefinieerd in het protocol zullen voltooien. Indien, om welke reden ook, een andere HCV-therapie wordt opgestart in de periode na de behandeling, moet de proefpersoon zich uit het onderzoek terugtrekken na het bezoek van week 4 na de behandeling.

RISICO*S:
Zoals het geval is bij elk relatief nieuw geneesmiddel of nieuwe combinatie van
geneesmiddelen, kunnen er onbekende bijwerkingen optreden. Op basis van onze
huidige ervaring zijn de volgende bijwerkingen van het geneesmiddel bekend:

a) Bijwerkingen waargenomen voor de combinatie van DCV en ASV (alleen of met
P/R):
In klinische onderzoeken met proefpersonen met HCV-infectie die de combinatie
van DCV en ASV alleen of in combinatie met P/R kregen:
AI447-011 is een lopend fase-2a-, parallelgroep, open-label, gerandomiseerd
onderzoek met meerdere doses ter evaluatie van de veiligheid, farmacokinetiek
en farmacodynamiek van DCV en ASV in combinatie alleen of in combinatie met P/R
bij proefpersonen met een chronische infectie met HCV-genotype 1 die eerder
geen respons op P/R vertoonden.
De proefpersonen ontvingen deze QUAD-therapie gedurende 24 weken. Op basis van
voorlopige veiligheidsgegevens waren er geen sterfgevallen, ernstige
bijwerkingen of stopzettingen wegens (ernstige) bijwerkingen. De vaakst gemelde
bijwerkingen waren diarree bij 15 van de 21 proefpersonen (71.4%), vermoeidheid
bij 13 van de 21 (62%), hoofdpijn bij 11 van de 21 (52.4%), misselijkheid bij 7
van de 21 (33%) en hoesten bij 5 van de 21 proefpersonen (23.8%). Bij zes (6
van de 21) proefpersonen werden verhoogde ALAT-waarden vastgesteld van meer dan
3x de bovengrens van normaal (ULN) (47 E/l). Twee (2) proefpersonen ontvingen
alleen DCV en ASV, en 4 proefpersonen ontvingen DCV en ASV naast P/R.
ALAT-waarden bij alle proefpersonen waren verbeterd zonder interventie,
dosisverlaging of stopzetting van het geneesmiddel. De etiologie van deze
bevindingen is niet bekend. Ze lijken echter vergelijkbaar te zijn met
waarnemingen uit gegevens van een databaselock over 12 weken behandeling in
onderzoek AI447-016. Voortdurende nauwkeurige monitoring van leverfunctietests
tijdens de behandeling is gerechtvaardigd.
Naast de mogelijke risico*s op basis van preklinische en de eerste klinische
onderzoeken is er bij het gebruik van DAA*s ook een verhoogd risico op
geneesmiddel-geïnduceerd leverletsel (DILI, drug-induced liver injury),
aangezien deze middelen in de lever worden geconcentreerd en gemetaboliseerd,
en worden toegediend aan een populatie (chronische HCV-infectie) met een
verhoogde kans op DILI. Het type leverletsel dat leidt tot ernstige DILI is
hoofdzakelijk hepatocellulair en gaat daarom gepaard met verhoogde ALAT- en
ASAT-waarden, maar is uitgebreid genoeg om het functionele vermogen van de
lever aan te tasten voor klaring van bilirubine of synthese van
stollingsfactoren. Het is dus gerechtvaardigd om aan DILI te denken bij
verhoogde waarden voor totale bilirubine en/of INR geassocieerd met duidelijke
verhoging van de ALAT-/ASAT-waarden. In dit geval moet stopzetting van de
onderzoeksgeneesmiddelen behoren tot de interventies bij de proefpersoon.

b). Bijwerkingen waargenomen voor de combinatie van P/R:
i). Bijwerkingen waargenomen bij ten minste 1 op 10 proefpersonen:
Anemie (laag aantal rode bloedcellen), verlies van eetlust, depressief gevoel
(terneergeslagen gevoel, slecht gevoel over zichzelf of gevoel van
hopeloosheid), angst, slapeloosheid, hoofdpijn, concentratieproblemen en
duizeligheid, hoesten, kortademigheid, diarree, misselijkheid, buikpijn,
haaruitval en huidreacties (waaronder jeuk, dermatitis en droge huid), pijn in
de gewrichten en spieren, koorts, zwakte, vermoeidheid, beven, koude rillingen,
pijn, irritatie op de injectieplaats en prikkelbaarheid.
ii). Bijwerkingen waargenomen bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de
100 patiënten:
Schimmel-, virale en bacteriële infecties. Infectie van de bovenste luchtwegen,
bronchitis, schimmelinfectie in de mond en herpes (een vaak voorkomende,
terugkerende virale infectie van de lippen en mond), laag aantal bloedplaatjes
(tast het stollingsvermogen aan) en vergrote lymfeklieren, te actieve of te
weinig actieve schildklier, stemmingswisselingen, agressie, nervositeit,
verminderde libido, slecht geheugen, flauwvallen, verminderde spierkracht,
migraine, gevoelloosheid, tintelend gevoel, brandend gevoel, tremor,
veranderingen in de smaakwaarneming, nachtmerries, slaperigheid, wazig zien,
pijn in de ogen, ontsteking van de ogen en droge ogen, gevoel dat de kamer
draait, oorpijn, snelle hartslag, bonzend hart, zwelling van de ledematen, rood
aanlopen, kortademigheid bij activiteit, neusbloedingen, neus- en
keelontsteking, infecties van de neus en sinussen (met lucht gevulde ruimten in
het bot van hoofd en gezicht), loopneus, keelpijn, braken, indigestie,
slikproblemen, mondzweren, bloedend tandvlees, ontsteking van de tong en mond,
winderigheid (te veel lucht of gas), droge mond en gewichtsverlies,
huiduitslag, meer zweten, psoriasis, netelroos, eczeem, overgevoeligheid voor
zonlicht, nachtelijk zweten, rugpijn, ontsteking van de gewrichten,
spierzwakte, botpijn, pijn in de hals, spierpijn, spierkrampen, impotentie
(geen erectie kunnen houden), pijn op de borst, griepachtige ziekte, malaise
(zich niet goed voelen), lethargie, opvliegers, dorst.
iii). Bijwerkingen waargenomen bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op
de 1,000 patiënten:
Infecties van de onderste luchtwegen, infectie van de urinewegen,
huidinfecties, levertumor, sarcoïdose (plaatsen met ontstoken weefsel over het
hele lichaam), ontsteking van de schildklier, diabetes (hoge
bloedsuikerspiegel), uitdroging, zelfmoordgedachten, hallucinaties (abnormale
waarnemingen), woede, gehoorverlies, perifere neuropathie (zenuwaandoening van
de ledematen), bloeding in het netvlies (achterkant van de ogen), hoge
bloeddruk, piepende ademhaling, gastro-intestinale bloeding, ontstoken lippen,
ontstoken tandvlees, slechte leverfunctie.
Dit risico zal zo klein mogelijk worden gehouden door frequente bewaking van de
veiligheid van de deelnemers tijdens en na de behandeling. De proefpersonen en
hun huisarts zullen ook een lijst van verboden medicatie ontvangen, om
mogelijke wisselwerking tussen geneesmiddelen te voorkomen.

Risico*s voor patiënten die zwanger kunnen worden: Deelnemers mogen niet
zwanger worden en mogen geen borstvoeding geven terwijl zij de
onderzoeksmiddelen innemen en gedurende 6 maanden na stopzetting van de
behandeling. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten twee doeltreffende
vormen van anticonceptie toepassen om zwangerschap te voorkomen tijdens het
onderzoek. Het is aanbevolen dat deelnemers onmiddellijk contact opnemen met de
onderzoeksarts als zij een anticonceptiemiddel of ander geneesmiddel (ook vrij
verkrijgbare middelen en kruidensupplementen) gaan gebruiken dat niet door de
onderzoeksarts is voorgeschreven.
Deze voorzorgsmaatregelen zijn nodig omdat peg-IFN* in combinatie met
ribavirine kan leiden tot de dood, ernstige aangeboren afwijkingen, of op een
andere manier schadelijk kan zijn voor een ongeboren kind of een baby die
borstvoeding krijgt.

VOORDELEN:
Hopelijk zullen de onderzoeksgeneesmiddelen (ASV + DCV + P/R) de deelnemers aan
het onderzoek helpen om een virologische respons te bereiken op de behandeling,
en daardoor voorkomen dat hun HCV-infectie verergert tot levercirrose
(littekenvorming), leverkanker of terminale leverziekte waarvoor een
levertransplantatie nodig kan zijn. Dit kan echter niet gegarandeerd worden.

De toevoeging van twee DAA*s (ASV, DCV) aan P/R zou zelfs meer succes kunnen
hebben dan de toevoeging van één DAA bij de behandeling van *null responders*
met genotype 1 en 4, en bij uitbreiding, voor alle non-responders met genotype
1 of 4. In het fase-2-onderzoek (AI447-011) ter evaluatie van de QUAD-therapie
bij eerdere *null responders* zijn SVR-percentages van meer dan 90% (n = 51)
bereikt. Hoewel deze gegevens nog niet bevestigd zijn in grotere onderzoeken,
suggereren ze dat DCV in combinatie met ASV plus P/R een aanzienlijk voordeel
kan opleveren voor eerdere *null responders* op P/R, in vergelijking met
behandelingen met één direct werkende antivirale remmer (DAA) plus P/R, bij
proefpersonen geïnfecteerd met genotype 1. Verwacht wordt dat het QUAD-regime
ten minste even werkzaam zal zijn voor andere groepen patiënten dan die zonder
respons op P/R (patiënten met gedeeltelijke respons, relapsers en patiënten met
een doorbraakinfectie). DCV en ASV hebben tot slot niet alleen een krachtige en
selectieve activiteit tegen genotypen 1b en 1a, maar hebben ook een krachtige
activiteit tegen genotype 4. Daarom wordt verwacht dat de ongekende respons bij
de herbehandeling van met genotype 1 geïnfecteerde proefpersonen ook zal
plaatsvinden bij de populatie van patiënten geïnfecteerd met genotype 4.

Proefpersonen zullen tijdens het onderzoek van nabij worden gevolgd door de
onderzoeksarts (een ervaren clinicus) en zijn of haar team. Proefpersonen
kunnen voordeel halen uit het feit dat zij vaker zullen worden onderzocht door
ervaren clinici en verpleegkundigen, en van de extra emotionele steun die zij
zullen ontvangen van het onderzoeksteam.

Hoewel dit geen direct voordeel zal opleveren voor de deelnemers, kan de
informatie verkregen uit dit onderzoek in de toekomst andere patiënten met een
chronische HCV-infectie helpen.