Moleculaire Basis voor het Parry-Romberg syndroom

Parry-Romberg syndroom wordt gekenmerkt door een langzaam progressieve atropfie
van bot en weke delen van een gelaatshelft welke kan samengaan met epilepsie,
trigeminus neuralgie, en veranderingen aan ogen en haar. De konsekwenties van
de aandoening voor de patient zijn groot, vooral vanwege de enorme
veranderingen die het in het gelaat kan veroorzaken. De oorzaak in onbekend, er
is geen therapie.

Onlangs hebben we de hypothese geopperd dat Parry-Romberg syndroom een
laminopathie is. Laminopathiën vormen een groep van aandoeningen die
veroorzaakt worden door afwijkend functioneren van lamine A/C. Lamine A/C is
een belangrijk onderdeel van het cytoskelet van de cel. Het klassieke fenotype
is Hutchinson-Gilford progeria syndroom maar andere entiteiten zoals
restrictieve dermopathie, familiaire partiele lipodystrofie en gedilateerde
cardiomyopathie zijn andere bekende voorbeelden.
Wij redeneerden dat in Parry-Romberg syndroom er niet alleen atrofie is van
huid en weke delen maar ook van bot. Bij een Parry-Romberg patient werd onlangs
een biopt van het aangedane gelaatsdeel afgenomen tijdens een ingreep nodig
vanwege patientenzorg, Inderdaad werden de belangrijkste kenmerken
teruggevonden van een laminopathie. Deze waren alleen aanwezig in de cellen uit
de aangedane gelaatshelft en niet in bloedcellen, hetgeen een mosaicisme
aangeeft. De bekende genen die een laminopathie kunnen veroorzaken werden
onderzocht en toonden geen afwijkingen (niet in bloed en niet in de huidcellen
uit het gelaat).

De huidige studie heeft als doel in twee andere patienten de veranderingen aan
de cellen die bij een laminopathie passen vast te stellen. Vervolgens is het
doel met next generation sequencing technieken in zowel fibroblasten uit het
aangedane gelaat als uit bloedcellen, en daarbij te zoeken naar verschillen in
DNA varianten tussen deze twee weefsels. Door deze manier van onderzoek is de
kans op het doen van onverwachte bevindingen erg klein. De gegevens zullen
vervolgens gebruikt worden voor verder functioneel onderzoek ten einde de
pathogenese te begrijpen.

Het doel is het vinden van het gen voor Parry-Romberg syndroom. Het doel daarna
is verkrijgen van begrip in de pathogenese. Het uiteindelijke doel is een
effectieve behandelwijze gebaseerd hierop.

Alle personen met Parry-Romberg syndroom die bij een van ons bekend zijn
ontvangen schriftelijke informatie over en een uitnodiging tot deelname aan de
studie. Vervolgens wordt telefonisch kontact opgenomen na enkele weken door een
arts die de patienten niet kent en het verzoek met hen bespreekt en vragen
beantwoordt. Als de patient aan het onderzoek wil deelnemen wordt een afspraak
geregeld.
Bloed afnames worden verricht door ervaren laboranten van AMC of VUmc. Het
huidbiopt wordt afgenomen door een ervaren kaakchirurg onder locaal
anaesthesie. De plaats van afname wordt bepaald in samenspraak met de patient.
Histologisch onderzoek om de kern morphologie te bestuderen zal worden verricht
in alle huidbiopten en bloedmonsters (Prof Nicolas Levy, Marseille, France).
Total genome sequencing zal worden verricht mhv de 454 of Solid Genome
Analyzer in tenminste één Parry-Romberg patient, in DNA uit cellen van de
aangedane zijde van het gelaat en uit leucocyten. Als resultaten onzeker zijn
zal het DNA van de aangedane huidcellen van de andere 2 patienten op dezelfde
moleculaire wijze onderzocht worden. Indien dit leidt tot clonering van het gen
voor Parry-Romberg syndroom, Sanger sequencing van dit gen zal verricht worden
in DNA van cellen van het aangedane deel van het gelaat in alle beschikbare
patientenmonsters.
Afhankelijk van de aard van het betreffende gen zal verder functioneel
onderzoek verricht worden in een lab dat bijzondere ervaring heeft in onderzoek
bij laminopathien, incl diermodelontwikkeling (Dr Carlos Lopez-Otin, Burgos,
Spain).

Bijwerkingen van bloedfanames blijft beperkt tot hematoomvorming. Het huidbiopt
uit het gelaat kan een litteken achterlaten. Indien mogelijk wordt het biopt
genomen uit de voorste haarlijn zodat het minder zichtbaar is. De locatie van
het biopt zal gekozen worden in samenspraak met de patient.
De biopsie is essentieel in het onderzoek. Persoonlijke kontacten met enkele
patienten leerden ons dat patienten erg graag willen dat de oorzaak van deze
aandoening gevonden wordt. Patienten weten maar al te goed dat geen enkele
behandeling op dit moment mogelijk is. De impact van de aandoening op het leven
van patienten is aanzienlijk, en daarom menen wij dat het afnemen van kleine
biopten in een klein aantal patienten acceptabel is. Er is geen literatuur die
aangeeft dat het afnemen van een biopt een verergering van het ziektebeeld
veroorzaakt.