Kan metformine ischemie-reperfusie schade van het endotheel voorkomen?

Door occlusie van een coronairarterie ontstaat er ischemie van het myocard. Dit
leidt onherroepelijk tot het afsterven van dit deel van het hart als de
bloedtoevoer niet tijdig wordt hersteld (reperfusie). Reperfusie zelf is echter
niet alleen gunstig, maar kan zelf ook bijdragen aan een verdere beschadiging
van het myocard (reperfusieschade). Ischemie en reperfusie (IR)-geinduceerde
endotheeldysfunctie lijkt een belangrijke rol te spelen in dit proces, waarbij
vasoconstrictie leidt tot een afgenomen bloedflow naar reeds ischemisch
weefsel. Recent is aangetoond dat het glucose verlagende middel metformine kan
bijdragen aan het voorkomen van deze ischemie reperfusieschade, in diermodellen
blijkt dat het toedienen van metformine voor een myocardinfarct, de
uiteindelijke infarctgrootte drastisch kan verminderen waarschijnlijk door een
verhoogde vorming van de endogene nucleoside adenosine.

In dit onderzoeksvoorstel willen we deze veelbelovende hypothese onderzoeken in
de humane situatie, gebruik makend van de flow-mediated dilation (FMD) techniek
van de a. brachialis, wat een gevalideerd model is voor (endotheliale)
ischemie-reperfusie schade.

Onderzoeken of voorbehandelen met metformine een gunstig effect heeft op flow
mediated dilation na 20 minuten ischemie en 20 minuten reperfusie. Indien
metformine voorbehandeling inderdaad endotheliale ischemie-reperfusieschade
limiteert, zullen wij een tweede studie uitvoeren bij dezelfde proefpersonen,
waarbij wij zullen kijken of dit effect inderdaad gemedieerd is via stimulatie
van adenosine receptoren.

Gerandomiseerde, open, cross-over studie.

Metformin-FMD studie: Voorbehandeling met metformine 500 mg 3 dd gedurende 3 dagen, danwel geen studiemedicatie. Controle studie: voorbehandeling met metformine 500 mg 3 dd gedurende 3 dagen, danwel geen studiemedicatie, gecombineerd met cafeine infusie vooraf aan FMD meting.

Gezonde vrijwilligers zullen behandeld worden met metformine, 500 mg 3 dd
gedurende 3 dagen. Van kortdurende behandeling met meformine zijn geen ernstige
bijwerkingen te verwachten. Monotherapie met metfromine leidt niet tot
hypoglycemieen. Metformine kan milde gastro-intestinale bijwerkingen (diarree)
veroorzaken gedurende de eerste dagen van behandeling. Lactaatacidose is een
zeldzame, maar ernstige bijwerking van metformine, wat enkel optreedt onder
bepaalde omstandigheden als shock/hypoxie/nierfalen in combinatie met
accumulatie van metformine. Dit is dan ook niet te verwachten in het geval van
gezonde vrijwilligers zoals wij die in deze studie includeren. De deelnemers
zullen geen direct voordeel hebben van deelname aan deze studie, maar indien
onze hypothese juist blijkt, zullen deze resultaten ons helpen om de
toekomstige behandeling van onze hartpatienten te optimaliseren.