Een onderzoek in drie delen waarbij de farmacokinetiek van intraveneuze (IV) Danoprevir (DNV)/lage dosering orale Ritonavir (RTV), de interactie tussen IV DNV/orale lage dosering RTV en orale cyclosporine, en de absolute biobeschikbaarheid van IV DNV in vergelijking met DNV tabletten samen met orale lage dosering RTV wordt bestudeerd in gezonde volwassen vrijwilligers.

Danoprevir (RO5190591) is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij
de behandeling van Hepatitus C

Het doel van het onderzoek is te onderzoeken hoe snel en in hoeverre Danoprevir
in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek en
biologische beschikbaarheid genoemd) na toediening in een ader d.m.v. een
infuus (IV) of orale (via de mond) toediening alleen of in combinatie met
Ritonavir en met of zonder Ciclosporine. Tevens wordt onderzocht hoe Danoprevir
wordt verdragen na intraveneuse of orale toediening in combinatie met en zonder
Ritonavir en Ciclosporine .Van Ritonavir en Ciclosporine is bekend dat zij
invloed hebben op de werking van het enzym CYP3A en het transporteiwit OATP die
ook betrokken zijn bij de verplaatsing en het metabolisme van Danoprevir in het
lichaam. Zij zouden hierdoor invloed kunnen hebben op de aanwezigheid van
Danoprevir in the lichaam.

Dit is een onderzoek in drie delen.
In deel 1 zullen 9 gezonde vrijwilligers 3 maal een IV dosis DNV of placebo
toegediend krijgen na orale toediening van 100 mg Ritonavir. De doses van de
tweede en derde periode worden bepaald aan de hand van de resultaten van de
voorgaande dosering(en). Mogelijk worden er nog 1, 2 of 3 perioden toegevoegd
aan deel 1.

In deel 2 zullen 12 gezonde vrijwilligers 3 maal een IV dosering DNV, 2 maal
een orale dosering DNV en gedurende 13 dagen 100 mg Ritonavir (2 maal daags)
ontvangen.

In deel 3 zullen 8 gezonde vrijwilligers tweemaal DNV IV en RTV 100 mg oraal
ontvangen. In een periode wordt dit gecombineerd met 100 mg ciclosporine.

Deel 1: periode 1: alle vrijwilligers ontvangen 100 mg Ritonavir. Na 2 uur wordt 2 mg Danoprevir of placebo toegediend (2:1) als 60 minuten IV. periode 2: alle vrijwilligers ontvangen 100 mg Ritonavir. Na 2 uur wordt een hoeveelheid Danoprevir, gebaseerd op de resultaten van periode 1, of placebo toegediend (2:1) als 60 minuten IV. periode 3: alle vrijwilligers ontvangen 100 mg Ritonavir. Na 2 uur wordt een hoeveelheid Danoprevir, gebaseerd op de resultaten van periode 1 en 2, of placebo toegediend (2:1) als 60 minuten IV. Deel 2: de vrijwilligers ontvangen 1 maal DNV als IV, zoals bepaald in deel 1 (A), 1 maal DNV 100 mg tablet (B) op twee opeenvolgende dagen (volgorde AB of BA), gevolgd door 13 dagen ritonavir 100 mg, 2 maal daags (C) waarbij op dag 1, 10 en 13, 2 maal 2 uur na de ochtend dosering DNV IV wordt toegedient en eenmaal een DNV 100 mg tablet (gelijktijdig) toegediend wordt. Deel 3: de vrijwilligers ontvangen eenmaal 100 mg Ritonavir en eenmaal een IV dosering DNV, zoals bepaald in deel 1, 2 uur na toediening van Ritonavir. Daarnaast ontvnagen ze eenmaal 100 mg Ritonavir en een orale dosering van 100 mg ciclosporine, en een IV dosering DNV zoals bepaald in deel 1, 2 uur na de dosering. De volgorde is afhankelijk van het toedieningsschema.

Tijdens het onderzoek worden diverse onderzoeken uitgevoerd die als meer of
minder belastend kunnen worden ervaren. Dit betreft onder andere bloedafnames
met behulp van venopunctie en canule en het intraveneus toedienen van medicatie.

Danoprevir: In eerdere onderzoeken in gezonde vrijwilligers met Danoprevir zijn
doseringen tot 1600 mg goed verdragen. De meest voorkomende bijwerkingen in
gezonde vrijwilligers zijn hoofdpijn, vermoeidheid, koude rillingen en koorts,
misselijkheid en braken, huiduitslag, spier- en gewrichtspijn, verminderde
eetlust en bijwerkingen in het maag-darm kanaal zoals diaree, buikpijn en
winderigheid

In onderzoek met Danoprevir in Hepatistus C patienten zijn doseringen tot en
met 1800 mg per dag gedurende 12 weken toegediend. De meest voorkomende
bijwerkingen in Hepatitus C patienten zijn vermoeidheid, koude rillingen,
koorts, prikkelbaarheid, misselijkheid, diarree, braken, hoofdpijn,
huiduitslag, jeuk, slapeloosheid, spierpijn, gewrichtspijn en verminderde
eetlust.
De meerderheid van de bijwerkingen was mild van aard. Bij patiënten zijn de
volgende ernstige bijwerkingen opgetreden: stijging van leverenzymen in het
bloed, vochtophoping in de buikholte, longembolie en veranderingen in ECG
parameters.

Ritonavir:
Mogelijke bijwerkingen van Ritonavir zijn:
vermoeid/zwak gevoel, misselijkheid en braken, diaree, verlies van eetlust,
buikpijn, verandering in smaak, tinteling of doof gevoel in handen of voeten,
abnormaal gevoel zoals branden of prikkend gevoel rond de mond, duizeligheid,
slapeloosheid, verhoogde cholesterol en lever enzym niveaus in het bloed,
allergische reacties gepaard gaand met uitslag, bulten en zwellingen,
ontsteking van de alvleesklier, hoge bloedsuikerspiegel

Ciclosporine:
Bekende bijwerkingen van Ciclosporine zijn:
Verminderde nierfunctie, hoge bloeddruk, hoofdpijn waaronder migraine, beven
(tremor), luchtweginfecties, urineweginfecties en infectie met CMV
(cytomegalovirus). Gevoelloosheid of tintelingen, Verminderde Eetlust,
misselijkheid of braken, buikpijn, diarree, gezwollen tandvlees,
leveraandoeningen, hoge mate van urinezuur of kalium in het bloed, lage niveaus
van magnesium in het bloed, spierpijn of kramp, toegenomen haargroei op het
lichaam, vermoeidheid, herpes infectie, candida infectie, bloedvergiftiging,
huidaandoeningen, kanker en overproductie van witte bloedcellen.

Danoprevir in combinatie met Ritonavir:
De combinatie Danoprevir en Ritonavir is in verschillende onderzoeken bij
gezonde vrijwilligers toegediend en werd goed verdragen bij doseringen tot en
met 400/100 mg, tweemaal daags gedurende 10 dagen. De meest voorkomende
bijwerking bij gezonde vrijwilligers was diaree.
Bij de in dit onderzoek te gebruiken dosering(en) worden geen ernstige
bijwerkingen verwacht. Het optreden van bekende en andere effecten kan niet
worden uitgesloten. Alle mogelijke geneesmiddelen veroorzaken in meerdere of
mindere mate bijwerkingen. Daarom dient u rekening te houden met risico*s die
voor het onderzoek nog onbekend zijn.