NGR015: Gerandomiseerd, dubbelblind fase III-onderzoek van NGR-hTNF plus *best investigator*s choice* (BIC) tegenover placebo plus BIC bij eerder behandelde patiënten met gevorderd maligne pleuraal mesothelioom (MPM)

Tumornecrosefactor (TNF) werd voor het eerst vastgesteld door Carswell et al.
in het serum van met Bacillus Calmette-Guerin gesensibiliseerde dieren die
werden behandeld met een endotoxine dat aanleiding gaf tot de afgifte van een
factor die hemorragische necrose van muizentumoren kon opwekken. Op basis van
deze eerste bevindingen werden twee afzonderlijke moleculen onderscheiden,
TNF-α dat door macrofagen en monocyten wordt geproduceerd, en TNF-β dat
voornamelijk door lymfocyten wordt geproduceerd.
Hoewel TNF-β een soortgelijk, maar niet exact hetzelfde biologisch profiel als
TNF-α vertoont, verwijst de term TNF doorgaans alleen naar TNF-α en niet naar
TNF-β. Dit komt doordat het tot nu toe gepubliceerde therapeutische gebruik van
TNF voor het overgrote deel over het gebruik van TNF-α gaat. Uit
in-vitro-onderzoek blijkt TNF cytostatische en cytotoxische werking te hebben
tegen een breed scala aan humane tumorcellen, maar niet tegen normale humane
fibroblasten. Antitumorwerking is ook aangetoond in zowel syngene muizentumoren
als humane tumorxenotransplantaten in naakte muizen. Naast de bekende
cytostatische/cytotoxische eigenschappen heeft TNF een breed spectrum aan
immunomodulerende activiteiten. Net als interferon (INF) blijkt TNF antivirale
activiteit te hebben en in sommige cellijnen de activiteit van 2-5A-synthetase
te bevorderen, een enzym dat sterk door INF*s wordt gestimuleerd. Bovendien
stimuleert TNF de expressie van klasse I major histocompatibility antigenen op
humane endotheelcellen, dermale fibroblasten en humane tumorcellijnen, en de
expressie van klasse II major histocompatibility antigenen op humane T-cellen
en tumorcellen. TNF blijkt een effectormolecuul te zijn, dat betrokken is bij
cytotoxiciteit van monocyten, een celgeassocieerd molecuul dat TNF-gevoelige
doelcellen kan doden door rechtstreeks contact in de afwezigheid van meetbaar
afgescheiden TNF15 en een versterker van tumordodende activiteit van macrofagen
in vivo en in vitro met behulp van peritoneale exsudaatmacrofagen. Net als
IFN-γ, IFN-β en interleukine-2 (IL-2) verhoogt TNF het gehalte neopterine, een
monocytproduct, in urine. Bovendien heeft TNF meerdere werkingen op natural
killercellen, waaronder een versterking van HLA-DR-antigenen, IL-2-receptoren
en IL-2-effecten. Tot slot heeft TNF positieve effecten op de
granulocytfunctie, waaronder chemotaxisactiviteit19, verhoogde fagocytose en
versterkte antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit. TNF oefent zijn
werking uit door aan twee typen receptoren te binden, TNF-R1 en TNF-R2, die op
bijna alle zoogdiercellen en in oplosbare vorm in de circulatie aanwezig zijn.
Er is verschillende aanwijzingen die erop duiden dat de antitumorwerking van
TNF afhangt van indirecte mechanismen, verbonden met selectieve obstructie en
beschadiging van tumorgeassocieerde bloedvaten en van activering van
immuunmechanismen in plaats van een direct toxisch effect op tumorcellen.
Hoewel talloze preklinische onderzoeken hebben aangetoond dat TNF een
duidelijke antitumorwerking heeft, bleek uit vroege onderzoeken bij mensen dat
het klinisch gebruik ervan wordt beperkt door ernstige systemische toxiciteit.
Loco-regionale therapie door perfusie van afzonderlijke ledematen met hoge
doses TNF in combinatie met chemotherapie leidde echter tot hoge
responspercentages bij patiënten met melanoom of sarcoom van de ledematen,
regressie van grote leverkankers, beperkt tot de lever, en peritoneale
carcinomen. De klinische resultaten die met deze behandelingen zijn verkregen,
duiden erop dat TNF tumorregressie kan opwekken, mits er hoge concentraties van
de cytokine bij de tumor worden bereikt.

Het koppelen van muizen-TNF (mTNF) aan het peptide NGR
(asparagine-glycine-arginine), een ligand voor aminopeptidase N (CD13) dat aan
tumorbloedvaten kan binden, vertoonde in diermodellen betere therapeutische
eigenschappen dan mTNF. Met het oog op een mogelijk therapeutisch gebruik, werd
vervolgens een gemodificeerde humane TNF (hTNF) die de cyclische
CNGRC-peptidesequentie bevat, bereid met behulp van recombinant DNA-technieken.
Het verkregen NGR-hTNF zal doelgerichte afgifte van TNF aan tumorvaten bij
mensen mogelijk maken.

Primair:
• Vergelijken van algemene overleving (OS) bij patiënten die naar NGR-hTNF plus
BIC zijn gerandomiseerd tegenover patiënten die naar placebo plus BIC zijn
gerandomiseerd
Secundair:
• Vergelijken van progressievrije overleving (PFS)
• Vergelijken van percentage ziektecontrole (DCR, gedefinieerd als het
percentage patiënten met de beste responsscore van volledige of gedeeltelijke
respons of stabiele ziekte, volgens de voor MPM gemodificeerde RECIST-criteria)
• Vergelijken van duur van ziektecontrole
• Beoordelen van veiligheids- en toxiciteitsprofiel van NGR-hTNF
• Beoordelen van veranderingen in kwaliteit van leven (QoL) in de twee
behandelingsarmen
• Beoordelen van gebruik van medische zorg in de twee behandelingsarmen

Dit is een multicentrisch, dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd
fase III-onderzoek met twee armen (verhouding 1:1), waarin NGR-hTNF plus BIC
wordt vergeleken met placebo plus BIC bij patiënten met gevorderd maligne
pleuraal mesothelioom die eerder behandeld zijn met chemotherapie op basis van
pemetrexed voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte. *Best investigator*s
choice* (BIC, beste keuze van de onderzoeker) behelst ofwel alleen de beste
ondersteunende zorg, dan wel gecombineerd met chemotherapie met een enkel
middel (doxorubicine, gemcitabine of vinorelbine). Vóór de randomisatie dient
de arts voor elke patiënt te beslissen of hij/zij kandidaat is voor ofwel
alleen beste ondersteunende zorg (BSC) dan wel gecombineerd met chemotherapie
met een enkel middel. Patiënten worden willekeurig in de behandelingsgroep
ingedeeld middels een gecentraliseerd randomisatiesysteem met behulp van de
volgende stratificatiefactoren: kandidaat voor chemotherapie (ja of nee, en zo
ja, voor type chemotherapie) en ECOG performance status (0 of 1-2). De
behandelingsgroep A ontvangt NGR-hTNF plus de onderhavige behandelingsoptie
(beste ondersteunende zorg met of zonder chemotherapie met een enkel middel).
De controlegroep B ontvangt placebo plus de onderhavige behandelingsoptie
(beste ondersteunende zorg met of zonder chemotherapie met een enkel middel).
Arm A (behandelingsgroep = NGR-hTNF + BSC ± chemotherapie met een enkel middel)
• NGR-hTNF: 0,8 µg/m² als intraveneuze infusie gedurende 60 minuten elke week
tot bevestigde tekenen van ziekteprogressie.
• Beste ondersteunende zorg: waar en voor zover van toepassing volgens de
klinische praktijk van het instituut en richtlijnen uit de literatuur
• Keuze van de onderzoeker: Naar oordeel van de onderzoeker kan één van de
volgende chemotherapeutica in combinatie worden toegediend:
a) Doxorubicine: 60-75 mg/m2 iv elke 3 weken, maximaal 6 cycli, OF
b) Gemcitabine: 1000-1250 mg/m2 iv op dagen 1 en 8, elke 3 weken, maximaal 6
cycli, OF
c) Volgens het deelonderzoek resultaten:
Vinorelbine: 25 mg/m2 iv op dagen 1 en 8 elke 3 weken, maximaal 6 cycli (of
wekelijks gedurende 12 weken) of, indien in het land goedgekeurd, 60 mg/m2 per
os op dagen 1 en 8 elke 3 weken, maximaal 6 cycli (of wekelijks gedurende 12
weken).
Arm B (controlegroep = Placebo + BSC ± chemotherapie met een enkel middel)
• Placebo: 0,8 µg/m² als intraveneuze infusie gedurende 60 minuten elke week
tot bevestigde tekenen van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Beste ondersteunende zorg: zie boven
• Keuze van de onderzoeker: zie boven.

De behandelingsgroep A ontvangt NGR-hTNF plus de onderhavige behandelingsoptie (beste ondersteunende zorg met of zonder chemotherapie met een enkel middel). De controlegroep B ontvangt placebo plus de onderhavige behandelingsoptie (beste ondersteunende zorg met of zonder chemotherapie met een enkel middel). Arm A (behandelingsgroep = NGR-hTNF + BSC ± chemotherapie met een enkel middel) • NGR-hTNF: 0,8 μg/m² als intraveneuze infusie gedurende 60 minuten elke week tot bevestigde tekenen van ziekteprogressie. • Beste ondersteunende zorg: waar en voor zover van toepassing volgens de klinische praktijk van het instituut en richtlijnen uit de literatuur • Keuze van de onderzoeker: Naar oordeel van de onderzoeker kan één van de volgende chemotherapeutica in combinatie worden toegediend: a) Doxorubicine: 60-75 mg/m2 iv elke 3 weken, maximaal 6 cycli, OF b) Gemcitabine: 1000-1250 mg/m2 iv op dagen 1 en 8, elke 3 weken, maximaal 6 cycli, OF c) Volgens het deelonderzoek resultaten: Vinorelbine: 25 mg/m2 iv op dagen 1 en 8 elke 3 weken, maximaal 6 cycli (of wekelijks gedurende 12 weken) of, indien in het land goedgekeurd, 60 mg/m2 per os op dagen 1 en 8 elke 3 weken, maximaal 6 cycli (of wekelijks gedurende 12 weken). Arm B (controlegroep = Placebo + BSC ± chemotherapie met een enkel middel) • Placebo: 0,8 μg/m² als intraveneuze infusie gedurende 60 minuten elke week tot bevestigde tekenen van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. • Beste ondersteunende zorg: zie boven • Keuze van de onderzoeker: zie boven.

Bij het screeningsbezoek ondergaat de patiënt een volledig klinisch onderzoek,
wordt er bloed afgenomen voor laboratoriumonderzoek en wordt een radiologische
evaluatie verricht om de algehele gezondheidstoestand vast de stellen. Andere
geplande procedures bij het screeningsbezoek: 12-kanaals elektrocardiogram
(ECG) en als de behandeling doxorubicine bevat een echocardiogram of een Multi
Gated Acquisition (MUGA) scan.
Patiënt wordt bij dit bezoek en na elke 6 weken verzocht een vragenlijst over
de kwaliteit van leven in te vullen.

Behandelingsfase:
Patiënt wordt gedurende het gehele onderzoek eens per week behandeld volgens
het protocol van of behandelingsarm A (NGR-hTNF) of behandelingsarm B
(placebo).
Voorafgaand aan elke chemotherapie wordt een bloedmonster afgenomen en is ook
een lichamelijk onderzoek gepland.
Elke 6 weken wordt een 12-kanaals ECG en radiologische evaluatie verricht.
Chemotherapie wordt in maximaal 6 cycli toegediend, terwijl de behandeling met
NGR-hTNF/placebo wekelijks als monotherapie wordt voortgezet totdat er
aanwijzingen van progressieve ziekte zijn.
Follow-upfase:
Elke 6 weken (uitsluitend vóór aanwijzingen van progressieve ziekte):
radiologische evaluatie, verzamelen van informatie over volgende
antikankertherapieën.
Elke 12 weken: follow-up ten aanzien van overleving

Voordelen
Voordelen kunnen de uitkomst van de behandeling niet garanderen, aangezien de
werking van deze therapie in deze fase van het onderzoek niet te kwantificeren
is. Dit klinisch onderzoek zal echter waardevolle indicaties opleveren,
waardoor de behandeling kan worden verbeterd en andere patiënten in de toekomst
kunnen worden geholpen.

Risico*s
De meest voorkomende bijwerkingen zijn rillingen die in de meeste gevallen
verdwijnen zonder behandeling en in andere gevallen door simpelweg paracetamol
in te nemen. Andere algemene bijwerkingen zijn koorts, hoge bloeddruk en
vermoeidheid, die bij ongeveer 10 tot 15 op de 100 patiënten optraden, evenals
koud gevoel, misselijkheid, braken, hoofdpijn, lage bloeddruk en zwakte, die
bij ongeveer 2 tot 7 op de 100 patiënten optraden.
Omdat NGR-hTNF zich in de klinische ontwikkelingsfase bevindt, kan niet worden
uitgesloten dat er andere, zelfs onverwachte of ernstige bijwerkingen optreden.
Bekende toxiciteiten die kunnen optreden na toediening van doxorubicine,
gemcitabine en vinorelbine, geneesmiddelen die al in de handel zijn en algemeen
in de kliniek worden gebruikt bij combinatiebehandelingen, hebben betrekking op
het maag-darmstelsel (diarree, misselijkheid, braken en ontsteking van de
mond), het bloed (verminderd aantal bloedcellen, zoals witte bloedcellen en
bloedplaatjes), het zenuwstelsel (tintelingen, gevoelloosheid in de handen,
verminderde reflexen), veranderde nier- en/of leverfunctie, evenals
vermoeidheid, roodkleuring van de huid en haaruitval.