Fenylketonurie: dopaminerge transmissie en de relatie met fenylalanine-waarden en cognitief functioneren bij volwassenen * een pilotstudie

Fenylketonurie (PKU), een genetisch metabole aandoening gekenmerkt door een
gestoorde omzetting van het essentiële aminozuur fenylalanine (Phe) in het
aminozuur tyrosine (Tyr), leidt onbehandeld tot ernstige hersenbeschadigingen.
Sinds 1974 worden patiënten geïdentificeerd met de hielprikscreening. Een
Phe-beperkt dieet, aangevuld met een aminozuurmengsel zonder Phe, voorkomt de
meeste problemen, maar ook behandelde patiënten kunnen cognitieve stoornissen
hebben [1]. Er doet zich een aantal problemen bij de huidige behandeling. Het
merendeel van de patiënten vindt het dieet belastend en sommigen zijn
incompliant. De laatste jaren zijn er naast het dieet nieuwe ontwikkelingen in
de behandeling, zoals toevoeging van een essentiële cofactor aan het dieet,
gebruik van neutrale aminozuren, en enzym vervangingstherapie. Echter, de
plaats van deze nieuwe behandelingen is nog onduidelijk. Thans wordt de
behandeling geëvalueerd met behulp van plasma Phe-waarden. Het is de vraag of
deze indirecte waarden de beste voorspellers zijn van een optimaal (cognitief)
behandelresultaat. Er wordt vanuit gegaan dat een gestoorde aanmaak van
dopamine, en daardoor hypofunctie, een belangrijke rol speelt bij deze
cognitieve stoornissen. De mate waarin transport van precursors, zoals Tyr,
over de bloed-hersenbarriere plaatsvindt is mogelijk ook van belang voor de
variatie in ernst van ziekte. Tot nu toe is cerebrale dopamine transmissie in
patiënten met PKU slechts in 2 kleine studies [2,3] onderzocht. Eén studie
(n=5) was te klein om enige conclusies aan te verbinden [3]. De andere studie
[2] (7 volwassenen met PKU, 7 controles) suggereert inderdaad een gestoorde
dopamine synthese. Het effect van behandeling en de
relatie met cognitieve stoornissen werden niet onderzocht. Om de
pathofysiologie, de variatie in het ziektebeeld en therapieën beter te kunnen
evalueren is er behoefte aan een methode om effecten in het brein, zoals de rol
van dopamine, te onderzoeken.

Referenties:
[1] Christ SE, Huijbregts SC, de Sonneville LM, White DA (2010). Executive
function in early-treated phenylketonuria: profile and underlying mechanisms.
Mol Genet Metab 99 Suppl 1:S22-32.
[2] Landvogt C, Mengel E, Bartenstein P, Buchholz HG, Schreckenberger M,
Siessmeier T, et al. (2008). Reduced cerebral fluoro-L-dopamine uptake in adult
patients suffering from phenylketonuria. J Cereb Blood Flow Metab 28: 824-831.
[3] Paans AM, Pruim J, Smit GP, Visser G, Willemsen AT, Ullrich K (1996).
Neurotransmitter positron emission tomographic-studies in adults with
phenylketonuria, a pilot study. Eur J Pediatr 155 Suppl 1: S78-S81.

Het hoofddoel van de beoogde naturalistische pilot studie is om postsynaptische
dopamine receptor binding (D2R BPND), als maat voor de hoeveelheid endogeen
dopamine in de hersenen, en cerebrale Phe-waarden te vergelijken tussen PKU
patiënten die zich strikt aan het dieet houden en patiënten die dit niet doen
(incompliant). Ook zullen we de relatie tussen deze markers en cognitieve
prestaties onderzoeken.

Te onderzoeken vragen:
Hebben patiënten die zich strikt aan het Phe-beperkte dieet houden een lagere
D2R BPND en lagere Phe-waarden in de hersenen dan patiënten die incompliant
zijn? Correleren cognitieve functies met D2R BPND ratio's en/of Phe waarden in
de hersenen en plasma?

Het moet duidelijk worden of een effect van het dieet op dopamine en
fenylalanine in de hersenen te meten is en of een relatie met cognitieve
problemen kan worden aangetoond. Als dat zo is kunnen de technieken worden
gebruikt om (nieuwe) therapieën te evalueren.

Alle proefpersonen komen één dag naar het AMC. Bij aankomst wordt het
onderzoeksprogramma doorgesproken en het toestemmingsformulier ondertekend. Er
wordt een infuus geprikt en bloed afgenomen (aminozuren, waaronder Phe en een
dopamine metaboliet). Om een inschatting te maken van de inname van aminozuren
en eiwitten zal de proefpersoon worden gevraagd de 3 dagen voor het onderzoek
de consumptie bij te houden. De D2R BPND zal worden gemeten met single photon
emission computed tomography (SPECT) en het radioligand [123I]IBZM met de goed
gevalideerde *sustained equilibrium/constant infusion technique* [1,2]. De
proefpersonen mogen op de dag van het onderzoek niet roken, aangezien dit de
D2R BPND kan beïnvloeden. Tevens zal er een proton magnetic resonance
spectroscopy (1H MRS) scan worden gemaakt, voor de meting van Phe-waarden in de
hersenen [3,4]. Voor kwantificatie van Phe-waarden zal gebruik worden gemaakt
van Java-based magnetic resonance user interface software [4]. 3D MRI*s
(magnetic resonance imaging) zullen worden vervaardigd voor SPECT-MRI
coregistratie. Cognitieve functies zullen worden gemeten met een specifieke
selectie uit de gecomputeriseerde Amsterdamse Neuropsychologische Taken (ANT)
[5]. Neurofysiologische functies (oogbewegingstesten) zullen worden uitgevoerd
met de double magnetic induction method (DMI-method) [6]. Alle scans en
testresultaten zullen geblindeerd geanalyseerd worden.

Referenties:
[1] Bloemen OJN, Gleich T, de Koning MB, da Silva Alvis F, de Haan L, Linszen
DH, et al. (2011), Hippocampal glutamate levels and striatal dopamine D2/3
receptor occupancy on subjects at ultra high risk of psychosis. Biol Psychiatry
70: e1-2.
[2] Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi
SS, et al. (1995). SPECT imaging of striatal dopamine release after amphetamine
challenge. J Nucl Med 36: 1182-1190.
[3] Kreis R, Zwygart K, Boesch C, Nuoffer JM (2009). Reproducibility of
cerebral phenylalanine levels in patients with phenylketonuria determined by
1H-MR spectroscopy. Magn Reson Med 62: 11-16.
[4] Schindeler S, Ghosh-Jerath S, Thompson S, Rocca A, Joy P, Kemp A, et al.
(2007). The effects of large neutral amino acid supplements in PKU: an MRS and
neuropsychological study. Mol Genet Metab 91: 48-54.
[5] de Sonneville LM (2009). Amsterdam neuropsychological tasks: a
computer-aided assessment program. In: den Brinker BPLM, Beek PJ, Brand AN,
Maarse SJ, Mulder LJM (eds). Computers in psychology: cognitive ergonomics,
clinical assessment and computer-assisted learning. Swets & Zeitlinger. pp
187-203.
[6] Bour LJ, Aramideh M, de Visser BW (2000). Neurophysiological aspects of eye
and eyelid movements during blinking in humans. J Neurophysiol 83: 166-176.

* Gehele onderzoek (tijdsinvestering): 1 onderzoeksdag in het AMC + reistijd. 2
Dagen tevoren bloedspot, invullend dieet dagboek.
* Beperkte extra stralenbelasting: eenmalige IBZM SPECT. Extra stralenbelasting
circa 5mSv; zeer kleine kans op een onverwachte bevinding die van belang kan
zijn voor de gezondheid van de patiënt.
* MRS-/ MRI onderzoek: kleine kans op een onverwachte bevinding die van belang
kan zijn voor de gezondheid van de patiënt.
* Oogbewegingstesten: het inbrengen en verwijderen van het ooglensje kan
hinderlijk zijn.