Een fase I Multiple Ascending Dose (MAD)-onderzoek naar RO5458640, een gehumaniseerde monoklonale antistof tegen de TNF-like Weak Inducer of Apoptosis (TWEAK)-ligand, bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

1. Histologisch of cytologisch bevestigde kwaadaardige tumoren die ongevoelig zijn of resistent zijn tegen de beschikbare therapieën, of waarvoor de huidige therapie niet wordt beschouwd als voordeel opleverend.
2. Patienten moeten een meetbare en/of evalueerbare ziekte hebben (zoals per RECIST1.1 criteria, zie Appendix 4 van het protocol)
3. Tumor expressie van de Fn14 receptor. Expressie mag aangetoond worden in gearchiveerd weefsel of via vers verkregen tumor weefsel door een biopt gedurende de screening fase van de studie (Zie Sectie 3.1.1 van het protocol). Voor deze studie, is expressie gedefinieerd als >=10% aanwezigheid van kleuring door IHC (>= 1+) zoals bepaald door het centrale laboratorium. Patienten met tumoren die een lagere expressie hebben (>0% maar <10%) kunnen geschikt zijn voor deelname in een specifiek RPTD cohort (zie sectie 3.1.5)
4. Leeftijd >= 18 jaar
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 of 1
6. Verwachte levensduur van >= 12 weken
7. Adequate beenmerg functie, gedefinieerd als ANC >=1.5 x 109/L, bloedplaatjes > 100 x 109/L, en haemoglobine >=9.0 g/dL
8. Adequate lever functie, gedefinieerd als totaal bilirubin <1.5 x ULN, AST en ALT <= 2.5 x ULN (<= 5x ULN met lever metastases)
9. Adequate nier functie, gedefinieerde als serum creatinine < 1.5 mg/dL of creatinine clearance estimate >= 60 mL/min (volgens de Cockroft-Gault formula)
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en vrouwen minder dan twee jaar na de menopauze moeten een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 72 uur voor de toediening van studiemedicatie
11. Patienten moeten effectieve methoden van anticonceptie gebruiken gedurende deelname aan de studie en voor tenminste 90 dagen na de laatste dosis van studiemedicatie. Vrouwelijke patienten moeten postmenopausaal zijn, chirurgisch steriel zijn, of akkoord gaan met het gebruik van een fysieke barriere als anticonceptie. Orale of injecteerbare anticonceptie mag niet de enige manier van anticonceptie zijn. Mannelijke patienten moeten chirurgische steriel zijn, of akkoord gaan met het gebruik van een fysieke barriere als anticonceptie.
12. Patienten moeten het patienteninformatie formulier willen en kunnen tekenen.
13. Patienten moeten willen en kunnen voldoen aan de eisen van het protocol zoals bepaald door de studie onderzoeker. Dit omvat studie benodigdheden voor de visites aan het ziekenhuis, veiligheids bepalingen, en toestemming voor gepaarde tumor biopten zoals gedefinieerd in sectie 2.2 van het protocol.

1. Behandeling met een onderzoeksmedicatie binnen 21 dagen voor de eerste dosis van studiemedicatie in verband met deze studie
2. Voorgaande chemotherapie, radiotherapie, of hormonale therapie voor kanker binnen 3 weken voor de eerste toediening van studiemedicatie; een uitzondering ;zal gemaakt worden voor een korte kuur van palliatieve radiotherapie voor pijn
3. Ontvangst van een antilichaamtherapie of andere immunotherapie op dit moment of minder dan 21 dagen voor de start van de studiebehandelingen, waaronder ;interferon α of β, IL-2, etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol, cyclosporine, tacrolimus, en alefacept
4. Huidige immunosuppressieve therapie, waaronder de medicatie voorgeschreven voor orgaan transplantatie en reumatologische ziekte
5. Corticosteroid therapie behalve voor fysiologische vervangings doseringen (<= 10 mg/dag prednison of equivalent)
6. Patienten die nog niet hersteld zijn van (> graad 1 NCI CTCAE ernst) van voorgaande bijwerkingen gerelateerd aan een therapie voor kanker. Een ;uitzondering wordt gemaakt voor alopecia.
7. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
8. Een chirurgische procedure of klinisch significant trauma binnen drie weken voor de studiebehandelingen
9. Bekende hypersensitiviteit aan een component van RO5458640 of patienten met voorgaande erntige hypersensitiviteit reacties op monoklonale antilichaam ;therapie
10. Geschiedenis van of actieve toevals aandoening (toeval <= 2 maanden voor de studie start of toevallen die niet onder controle zijn met medicatie);11. Geschiedenis van CNS of leptomeningeale metastasen, behalve klinisch stabiele ziekte zoals gecategoriseerd door alle onderstaande zaken: a) chirurgische resectie of voltooide radiotherapie >= 3 maanden voor de eerste studiemedicatie, b) geen corticosteroid benodigdheden voor >= 3 weken voor de eerste studiemedicatie, c) stabiele CNS ziekte zoals vastgesteld door CT of MRI binnen 3 weken van de toediening van studiemedicatie, d) stabiel neurologisch onderzoek (geen nieuwe focale of globale abnormaliteiten) voor tenminste 3 weken voor de eerste toediening van studiemedicatie. Om de geschiktheid te bepalen, is een discussie tussen de onderzoeker en de sponsor vereist voor patienten met een CNS tumor.
12. Ernstige cardiovasculaire ziekte, waaronder, maar niet gelimiteerd tot a) CVA of MI binnen 6 maanden van studiestart , b) CHF >= NYHA Class 2, instabiele angina, symptomatische of anderzijds niet gecontroleerde aritmie waarvoor medicatie nodig is (hiermee wordt niet bedoeld: stabiel enkel atrium fibrilleren), QTcF > 480 msecs (Fredericia correctie methode zal de primaire evaluatie parameter zijn), of ongecontroleerde hypertensie
13. Actieve infectie
14. Andere ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder diabetes mellitus, longziekten (klinisch significante hypoxia waarvoor chronische toediening van zuurstof nodig is), of veranderde mentale status psychiatrische ziekte die het voldoen aan de studie-eisen zou limiteren.
15. Een lichamelijk onderzoek of laboratorium bevinding die een contra-indicatie is voor het gebruik van studiemedicatie of anderzijds de patient een onnodig hoog risico veroorzaakt voor behandeling zoals bevonden door de studie onderzoeker. Een discussie tussen de onderzoeker en de sponsor over de geschiktheid is aangeraden in dit soort gevallen.