Het ontravelen van de mechanismes van angst leren: een farmacologische studie met gezonde vrijwilligers

Traumatische gebeurtenissen zoals die zich voordoen in oorlogen, bij
auto-ongelukken of bij seksueel misbruik kunnen leiden tot ernstige psychische
klachten, zoals een post-traumatische stress stoornis (PTSS). PTSS is een
chronische en bijzonder invaliderende stoornis. PTSS is bijzonder door het feit
dat het precieze moment van ontstaan van de stoornis vast te stellen is, dit is
immers de traumatische gebeurtenis die heeft plaatsgevonden. Het optreden van
PTSS kan mogelijk worden voorkomen door te interveniëren in de consolidatiefase
van de traumatische herinnering.
In de neurowetenschappen is de kennis op het gebied van de geheugenvorming
enorm vergroot met gebruik van technieken van de moleculaire genetica in
diermodellen. Het paradigma angst-conditioneren speelt een sleutelrol in
onderzoek in dit veld. Angst is een emotie die evolutionair behouden is
gebleven. Hierdoor is het een uitermate geschikt paradigma om de interactie te
bestuderen tussen genetische factoren, hersencircuits en gedrag. Daarnaast is
angst-conditionering zelf een betrouwbaar model voor PTSS. Ook de vele jaren
van humaan psychologisch onderzoek in zowel patiënten als gezonde controles
hebben een schat van informatie opgeleverd over welke hersengebieden en
structuren betrokken zijn bij de verschillende vormen van geheugen. Ten slotte
hebben studies op het gebied van de klinische neuropsychofarmacologische
medicijnontwikkeling meerdere middelen opgeleverd die aangrijpen op de
processen die betrokken zijn bij de geheugenformatie.
Wij bouwen voor dit onderzoek op de kennis uit deze drie onderzoeksvelden om
aanwijzingen te vinden voor een geschikte farmacologische interventie na een
traumatische ervaring om hiermee het optreden van PTSS te voorkomen. Daarnaast
trachten wij uit te vinden welke moleculaire mechanismen en
neurotransmissiesystemen betrokken zijn bij de formatie van een traumatische
herinnering.
Om dit te onderzoeken, gebruiken wij een milde elektrische schok, waardoor een
angstgeheugen ontstaat bij de deelnemer. Het effect van dit opgetreden milde
effect wordt gemeten aan de hand van de huidgeleidingsrespons en de
schrikreactie respons.
Om de mechanismen te onderzoeken van de geheugenformatie, gebruiken wij enkele
farmacologische middelen waarvan bekend is dat zij aangrijpen op het proces van
geheugenformatie. Een eenmalige, klinisch relevante dosis van atomoxetine (een
selectieve noradrenaline agonist), propranolol (een selectieve noradrenaline
blocker) en placebo zullen worden gebruikt om de mechanismen te beïnvloeden
waarvan bekend is dat zij betrokken zijn bij geheugenformatie. De middelen die
worden gebruikt in dit onderzoek zijn veilig, worden veel gebruikt in de
klinische praktijk. Daarbij worden deze middelen veelvuldig gebruikt voor
onderzoeksdoeleinden met gezonde vrijwilligers in zowel eenmalige als
herhaaldelijke toediening.
Deelnemers aan dit onderzoek zullen worden blootgesteld aan visuele en
akoestische geconditioneerde stimuli (CS), welke zal worden gekoppeld aan een
milde elektrische schok (ongeconditioneerde stimulus, UCS). Het optreden van
het angstgeheugen zal worden gemeten aan de hand van de huidgeleidingsrespons
en de schrikreactierespons. Een dubbel-blinde onderzoeksopzet met parallelle
groepen wordt gebruikt waarbij elke groep een eenmalige farmacologische
interventie krijgt na het ontstaan van het angstgeheugen (koppeling CS en UCS).
Door op een hele precieze manier de formatie van het angstgeheugen te
beïnvloeden verwachten wij inzicht te krijgen in het proces van
geheugenformatie en nieuwe strategieën te ontwikkelen om het optreden van PTSS
te voorkomen.

- Het ophelderen van de rol van serotonine en noradrenaline in de mechanismen
die betrokken zijn bij de formatie van geheugensporen
- De niveaus van cortisol en 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol vast stellen in de
verschillende tijdspunten in de gehugenconsolidatiefase
- Het vasstellen van farmacologische strategieën om de formatie van
angstgeheugens te voorkomen.

Het betreft een studie met gerandomiseerde placebo-gecontroleerde, dubbel-blind
onderzoeksopzet. In deze studie worden verschillende personen met elkaar
vergeleken in plaats van dezelfde persoon meerdere malen. Dit wordt gedaan om
te voorkomen dat de proefpersoon wordt beïnvloed door eerdere
conditioneringstaken.

in het onderzoek zal gebruik worden gemaakt van de farmacologische middelen atomoxetine, propranolol en placebo bij een dubbel-blinde onderzoeksopzet om te kijken wat het effect van deze middelen zijn op het opslaan van het geheugenspoor van de taak die de deelnemers in het onderzoek doen.

Deelnemers zullen angst-conditionering ondergaan door middel van het gebruik
van een milde elektrische schok. Dit is een veelgebruikt paradigma in dit
onderzoeksveld. Ook zal de deelnemer op onvoorspelbare momenten worden
blootgesteld aan pijnloze elektrische schokken op de pols, harde geluiden door
een hoofdtelefoon en/ of angstopwekkende afbeeldingen op een computerscherm.
Er zal bloed worden afgenomen bij drie gelegenheden (3x10ml).
De farmacologische middelen zullen eenmalig worden toegediend. Bekende
bijwerkingen van deze middelen zijn:
Atomoxetine: Gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, buikpijn, en
dyspepsie (een opgeblazen gevoel). Slaperigheid en duizeligheid zijn ook gemeld
als bijwerkingen in minder dan 4 % van de gevallen.
Propranolol: Aan de farmacologische werkzaamheid van β-blokkers inherente
bijwerkingen kunnen zijn: bronchospasmen, bradycardie, hartblok, hypotensie en
duizeligheid, hartfalen en koude, cyanotische extremiteiten. Andere
bijwerkingen van β-blokkers kunnen zijn: maag-darmklachten (misselijkheid,
diarree), vermoeidheid, impotentie, verminderd concentratie- en reactievermogen
en hoofdpijn.