Resistentie tegen chemotherapie geinduceerd door plasma van gezonde vrijwilligers na visolie inname

Een recente, preklinische studie van ons lab laat zien dat mesenchymale
stamcellen kunnen bijdragen aan resistentie tegen chemotherapie. Mesenchymale
stamcellen doen dit door het uitscheiden van twee nog grotendeels onbekende
vetzuren, 16:4(n-3) en KHT.

Deze twee vetzuren kunnen aangetoond worden in het plasma van patienten en
vrijwilligers. In kankerpatienten wordt een duidelijke toename gezien in de
spiegels van deze vetzuren na behandeling met chemotherapie. Een premature
analyse laat zien dat de hoogte van de spiegels correleert met respons op
chemotherapie. Bovendien zien we dat wanneer patiënt plasma met verhoogde
hoeveelheden van deze vetzuren toegevoegd wordt aan tumorcel kweken, deze
tumorcellen niet langer gevoelig zijn voor chemotherapie. Een zelfde
resistentie tegen chemotherapie wordt gezien wanneer we het plasma met
verhoogde vetzuurspiegels toedienen aan muizen met tumoren.

Recentelijk hebben we aangetoond dat de twee vetzuren in hoge concentraties
aanwezig zijn in commercieel verkrijgbare visolie producten. In onze muismodel
kan de toevoeging van visolie aan chemotherapie ervoor zorgen dat de tumor niet
meer reageert op de chemotherapie. Deze bevinding heeft veel aandacht gekregen
in nationale en internationale media, gezien het veelvuldig gebruik van visolie
door kankerpatienten. Aan visolie worden vele positieve effecten toegedicht.
Gebaseerd op onze preklinische resultaten, verwachten we echter een mogelijk
nadelig effect van visolie bij kankerpatienten. Onze hypothese is dat visolie
ook in mensen resistentie tegen chemotherapie zou kunnen veroorzaken. Een
volgende stap is het testen van deze hypothese in gezonde vrijwilligers.

Zeer recent hebben we tevens gevonden dat bepaalde vissoorten hoge
concentraties 'slechte vetzuren' bevatten, zoals makreel en haring. In deze
studie willen we daarom tevens het effect van visconsumptie op de
plasmaspiegels van deze vetzuren bekijken.

Deze studie richt zich erop te verduidelijken of visolie of vis inname de
waardes van vetzuren 16:4(n-3) en KHT in het plasma van gezonde vrijwilligers
kan verhogen, en of het plasma van deze vrijwilligers resistentie tegen
chemotherapie kan veroorzaken in tumor cel kweken in vitro, en in muismodellen
in vivo.

Doel van het onderzoek is om te bepalen of orale inname van commercieel
verkrijgbare visolie of vis een stijging van de plasma concentraties van KHT en
16:4(n-3) kan veroorzaken, en of het plasma van vrijwilligers na visolie inname
resistentie tegen chemotherapie kan veroorzaken in in vitro tumor cel kweken en
in vivo muismodellen.

Gezonde vrijwilligers die bereid zijn deel te nemen aan de studie en die
informed consent gegeven hebben, zullen in eerste instantie 5 maal de
aanbevolen dagelijkse hoeveelheid visolie oraal toegediend krijgen. Vervolgens
zal een infuus geplaatst worden waaruit op 7 momenten bloed afgenomen zal
worden. Aan het eind van de dag wordt het infuus verwijderd, en de volgende dag
komt de vrijwilliger nog eenmaal terug in het ziekenhuis voor een venapunctie.
In totaal zal een volume van 47.5 ml bloed afgenomen worden.

Analyse van 16:4(n-3) concentraties zal gebeuren door massa spectrometrie, en
plasma zal toegevoegd worden aan in vitro tumorcel kweken en in in vivo
muismodellen, samen met chemotherapie, om de mate van resistentie te bepalen
door het tellen van het aantal cellen na 24 uur behandeling.

Tijd Buis Volume Analyse

Inname vis olie
t=0 2 CPT 16 ml 16:4(n-3) spiegels, KHT spiegels, resistentie in in vitro
tumor cel kweken en in vivo muistumoren
t=0.5 uur 1 citraat 4.5 ml 16:4(n-3) spiegels, KHT spiegels, resistentie in in
vitro tumor cel kweken en in vivo muistumoren
t=1 uur 1 citraat 4.5 ml 16:4(n-3) spiegels, KHT spiegels, resistentie in in
vitro tumor cel kweken en in vivo muistumoren
t=2 uur 1 citraat 4.5 ml 16:4(n-3) spiegels, KHT spiegels, resistentie in in
vitro tumor cel kweken en in vivo muistumoren
t=4 uur 1 citraat 4.5 ml 16:4(n-3) spiegels, KHT spiegels, resistentie in in
vitro tumor cel kweken en in vivo muistumoren
t=6 uur 1 citraat 4.5 ml 16:4(n-3) spiegels, KHT spiegels, resistentie in in
vitro tumor cel kweken en in vivo muistumoren
t=8 uur 1 citraat 4.5 ml 16:4(n-3) spiegels, KHT spiegels, resistentie in in
vitro tumor cel kweken en in vivo muistumoren
=24 uur 1 citraat 4.5 ml 16:4(n-3) spiegels, KHT spiegels, resistentie in in
vitro tumor cel kweken en in vivo muistumoren

Totaal
8 9 47.5 ml

Indien een interne interim analyse een stijging van vetzuurspiegels of
resistentie in vitro dan wel in vivo laat zien, zal de studie vervolgd worden
met 2x en 1x de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid. Dit zal in dezelfde
vrijwilligers gebeuren met steeds een tussenpauze van tenminste 2 weken. Tevens
zal in nieuwe vrijwilligers getest worden of vis inname leidt tot een stijging
van de plasmaspiegels.

De interventie is visolie inname op tijdstip T0. Vrijwilligers zullen gerandomiseerd worden tussen de drie groepen met elk een ander merk visolie, of verschillende soorten vis.

De belasting voor de vrijwilligers is dat de bloedafnames in het ziekenhuis
worden gedaan. Op de eerste dag betekent dat een belasting van ongeveer 8,5
uur, waarin eenmalig visolie of vis ingenomen wordt en eenmalig een infuus
geplaatst wordt. In geval van visinname zal de dag erna nog eenmaal een
venapunctie gedaan worden, waarbij 1 buisje van 4.5 ml bloed afgenomen wordt.
Dit zal 15 minuten kosten per vrijwilliger.

Op deze dag is de vrijwilliger niet gebonden aan een vaste locatie; in principe
hoeft hij/zij alleen op de tijdstippen van de bloedafnames aanwezig te zijn.

Door het plaatsen van de infuusnaald en de venapunctie kan een hematoom
ontstaan. Overige risisco's zijn minimaal.
Van de visolie en de vis inname worden geen bijwerkingen verwacht.