Een gerandomiseerde, open-label fase II multicenter studie ter evaluatie van de werkzaamheid van orale Everolimus alleen of in combinatie met Pasireotide LAR im in geavanceerde progressieve pancreatische neuroendocriene tumoren (PNET) - De COOPERATE II studie

1. Gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd), goed gedifferentieerd (lage tot
intermediaire graad) pancreatische neuroendocriene tumor (PNET) histologisch
bevestigd.
2. Radiologische documentatie van progressieve ziekteverschijnselen in de laatste
12 maanden voorafgaand aan randomisatie. .
3. WHO status * 2
4. Adequate werking van het beenmerg:
* WBC * 2,5 x 109 / L,
* ANC * 1,5 x 109 / L,
* bloedplaatjes * 100 x 109 / L,
* Hb * 9 g / dl
5 Geen bewijs van significante lever / pancreas ziekte:
* Totaal serum bilirubine * 1,5 x ULN,
* INR <1,3,
* ALT of AST * 3 x ULN
* Serum lipase * 2 x ULN
6. Serum creatinine * 2,0 mg / dl en een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
(GFR)> 30 ml/min/m2 (berekend met MDRD formule).

1. Patiënten die momenteel SSA behandeling nodig hebben.
2. Patiënten die eerdere behandeling hebben ontvangen met mTOR-remmers (bijv. sirolimus, temsirolimus, everolimus), of pasireotide.
3. Patiënten die een cytotoxische chemotherapie en gerichte therapie, SSA, of biotherapie hebben gehad in de laatste 4 weken.
4. Patiënten met meer dan 2 eerdere systemische behandelingen
7. Eerdere behandeling met radioactief SSA in de afgelopen 12 maanden.
8. Patiënten met leverslagader embolisatie, Cryoablation of radiofrequente ablatie van lever metastase in de laatste 3 maanden voorafgaand aan randomisatie
9. Patiënten die radiotherapie hebben ontvangen van de target laesies. Patiënten die lokale radiotherapie hebben ontvangen van non-target lesies voor lokale symptoom beheersing in de laatste 4 weken moeten hersteld zijn van de nadelige gevolgen van bestraling voorafgaand aan randomisatie
10. Patiënten die een grote operatie / chirurgische therapie ondergaan voor welke reden dan ook binnen 1 maand of chirurgische therapie van loco-regionale metastasen in de 3 maanden voor randomisatie. Patiënten dienen te zijn hersteld van de behandeling en hebben een goede klinische conditie voordat deze studie starten
11. Patiënten die chronische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressieve middelen
12. Patiënten met symptomatische cholelithiasis (galstenen).
13. Patiënten die niet klinisch euthyroid zijn. Patiënten met een voorgeschiedenis hypothyreoïdie komen in aanmerking als ze op een adequate en stabiele behandeling staan van ten minste 3 maanden
14. Patiënten met een abnormale stolling (PT [INR] of aPTT verhoging van 30% boven de normale grenzen).
15. QT-gerelateerde uitsluitingscriteria:
* Patiënten met een QTcF> 470 ms,
* Geschiedenis van syncope of een familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood, verlengd QT-syndroom,
* Aanhoudende of klinisch significante cardiale aritmie,
* Patiënten met risicofactoren voor 'torsade de pointes: Kalium <3,0 mmol / L, magnesium <0,4 mmol / L of, calcium <1,75 mmol / L bij de uitgangssituatie. Als de elektrolyt afwijkingen onder controle zijn voorafgaand aan start onderzoek, kan de patiënt in aanmerking komen. Hartfalen, klinisch significante / symptomatische bradycardie of hoogwaardige AV-blok,
* Gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze het QT-interval (zie bijlage 2) te verlengen.
* Gelijktijdig ziekte (n) die kunnen QT kunnen verlengen zoals autonome neuropathie (veroorzaakt door diabetes mellitus of de ziekte van Parkinson), HIV, levercirrose, ongecontroleerde hypothyreoïdie of hartfalen.
16. Patiënten die een ernstige en / of ongecontroleerde medische of andere condities die van invloed kunnen zijn bij deelname aan het onderzoek, zoals:
* Ongecontroleerde diabetes omschreven als HbA1c * 8%, ondanks adequate therapie,
* Nuchter serum cholesterol> 300 mg / dL (7,75 mmol / l) of nuchtere triglyceriden> 2,5 x ULN ondanks lipidenverlagende medicatie.
* Ernstig verminderde longfunctie gedefinieerd als spirometrie en DLCO dat 50% van de normale voorspelde waarde is en / of O2 verzadiging dat 88% of minder is in rust bij kamer lucht. DLCO moet worden aangepast aan hemoglobine waarde en de patiënt longvolume.
* Patiënten met de aanwezigheid van actieve of vermoede acute of chronische ongecontroleerde infectie of met een voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, met inbegrip van een positieve HIV-test resultaat (ELISA en Western blot). Een HIV-test wordt niet vereist, medische geschiedenis wordt bekeken.
* Niet-maligne medische aandoeningen die ongecontroleerde zijn of waarvan de controle in gevaar kan komen door de behandeling met deze studie behandeling.
* leverziekte, zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte, chronische actieve hepatitis of chronische persisterende hepatitis.
* Kwantificeerbaar HBV-DNA of poisitief hepatitis B surface antigeen (HbsAg).
* Kwantificeerbaar HBC-DNA.
* Geschiedenis van of huisig alcohol abusis gedurende de laatste 12 maanden.
* Bekend met galblaas- of galwegziekte, acute of chronische pacreatitis.
* Levensbedreigende auto immune ziekte of ischemische aandoeningen.
* Patiënten die een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit zijn in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van het plaatselijk uitgesneden niet-melanoom huidkanker en carcinoma in situ van baarmoederhals.
* Symptomatische CNS metastasen die corticosteroïden behandeling vereisen.
* Patiënten die een huidige of voorafgaande medische toestand hebben die kunnen interfereren met de uitvoering van het onderzoek of de evaluatie van de resultaten daarvan naar het oordeel van de onderzoeker of de Sponsor's Medical Monitor