Een multi-center, parallelle groepen, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie naar enkele en meervoudige oplopende doseringen van SAR228810 om veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetische eigenschappen te beoordelen bij intraveneuze of subcutane injecties bij patienten met milde tot matig ernstige ziekte van Alzheimer.

Demografie
I 01. mannelijke of vrouwelijke patienten met milde tot matige ziekte van Alzheimer met een leeftijd tussen 50 en 85 jaar
I 02. Gewicht tussen 50.0 en 110.0 kg, includerend
Gezondheidsstatus
I 03. Voldoet aan de NINCDS-ADRDA criteria voor waarschijnlijke diagnose van de ziekte van Alzheimer [National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke - AD and Related Disorders Association]
I 04. mini mental state examination (MMSE) score van 16 - 28
I 05. in redelijke en stabiele gezondheid voor patienten met de ziekte van Alzheimer van deze leeftijd en ziektestadium, vastgesteld door uitgebreid klinisch onderzoek (gedetaileerde voorgeschiedenis en volledig lichamelijk onderzoek)
I 06. normale vitale tekens na 10 minuten in ruglig gelegen te hebben:
- 95 mmHg < systolische bloeddruk < 180 mmHg
- 45 mmHg < diastolische bloeddruk < 95 mmHg
- 50 bpm < hartslag < 100 bpm
I 07. normale standaard 12-lead ECG na 10 minuten ruglig
120 ms < PR < 220 ms, QRS < 120 ms, QTc <= 475 ms.
I 08. normale laboratorium waarden of een afwijkende waarden zonder klinische relevantie voor het stadium van de ziekte van Alzheimer of de leeftijd van de patient.
I 09. Vrouwen moeten een dubbele anticonceptie gebruiken, behalve als ze gesteriliseerd is gedurende tenminste 3 maanden of postmenopauzaal. Aaanvaardbare methoden van anticonceptie zijn spiraaltje of de pil in combinatie met of 1.) condoom met spermiciden of 2.) een diafragma of cervixkapje met spermiciden. Menopauze is gedefineerd als zijne een leeftijd van 60 jaar of een leeftijd van 45 - 60 jaar met tenminste 2 jaar amenorrhee en plasma FSH > 30 UI/L
Seksueel actieve mannen met een vruchtbare vrouwelijke partner moeten dubbele barriere anticonceptie gebruiken vanaf het begin van de studie tot tneminste 16 weken na de laatste toediening: condoom met spermicide in combinatie met een cervixkapje of spiraaltje of de pil.
Seksueel actieve mannen met een zwangere of niet-vruchtbare vrouwelijke partner moeten een condoom gebruiken vanaf het begin van de studie tot tenminste 16 weken na laatste toediening.
Regulaties
I 10. Informed consent met gegeven zijn voor het ondergaan van elke studie-gerelateerde handeling. De huisarts van de patient moet, afhankelijk van de wet, ook informed consent geven.
Als de patient het informed consent niet begrijpt of niet kan geven, dan mag een wettlijke vertegenwoordiger dit geven, als dit wettelijk is toegestaan of de patient moet niet worden geincludeerd.
I 11. De patient moet gedekt zijn door een ziektekostenverzekering of voldoen aan de wettelijke vereisten voor het deelnemen aan biomedisch onderzoek.
Voor speciale gevallen van de zieket van Alzheimer, zie I 10.
Studie-specifiek
I 13. MRI passende bij de ziekte van Alzheimer, zonder aanwijzingen voor een andere verklaring van de dementie anders dan de ziekte van Alzheimer
I 14. De specifieke diagnose van de ziekte van Alzheimer moet zijn bevestigd door middel van specifieke biomerkers op cerebrospinaal vocht (Aβ1-42 en/of p-Tau) of door middel van amyloide PET scanning
I 15. Rosen Modified Hachinski Ischemic score <= 4
I 16. Als de patient symptomatisch wordt behandeld (AChEI or/and memantine) moet de dosering stabiel zijn gedurende minimaal 30 dagen voor screening

Medische voorgeschiedenis en klinische status
E 01. klinisch significant andere neurologische ziekte dan de ziekte van Alzheimer
E 02. een voorgeschiedenis van majeure psychiatrische stoornis
E 03. een voorgeschiedenis van CVA, epilepsy, hersenneoplasie, hersenchirurgie of een andere
cerebrovasculaire stoornis (inclusief TIA)
E 04. Elk voorkomen van ernstige, niet-controlleerbare en/of niet-stabiele cardiovasculaire, cerebrovasculaire, pulmonale, gastrointestinale, hepatische, renale, metabole, hematologische, neurologische, endocriene, autoimmune, osteo-musculaire, articulaire, systemische, oculaire, gynecologische (als vrouw), mailigne neoplasie of infectieuze pathologie of tekens van acute ziekte, waardoor risico van deelname aan deze studie voor de patient significant stijgt.
E 05. Voorgeschiedenis of voorkomen van ernstige, niet-controleerbare en/of niet -stabiele angiopathie of vasculitis.
E 06. voorgeschiedenis van deip veneuze trombose of pulmonale embolie of familiale predispositie voor diep veneuze trombose of pulmonale embolie
E 07. Veelvuldig voorkomen van hoofdpijn en/of migraine, recurrente nausea en/of braken (meer dan 2 keer per maand)
E 08. Bloeddonatie, elk volume, binnen 2 maanden voor inclusie.
E 09. Symptomatische posturale hypotensie, gedefinieerd als zijnde een daling in systolische bloeddruk >=20 mmHg binnen 3 minuten wanneer staan vanuit ruglig
E 10. Voorkomen of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen, auto-immuun ziekten of allergieen, welke gediagnosticeerd en behandeld zijn door een arts
E 11. Voorgeschiedenis of voorkomen van drugs- of alcoholverslaving (alcohol consumptie meer dan 40 gram per dag)
E 12. Overmatige consumptie van xanthine houdende dranken (>4 koppen of glazen per dag).
E 13. Als vrouw; zwanger (gedefinieerd als positieve β-HCG bloed test), geven van borstvoeding.
Storende substanties
E 14. Huidig gebruik van anti-epileptica, anti-Parkinson medicatie, antipsychotica, anticoagulantie (zoals coumarines en gerelateerde medicatie, directe trombine inhibitoren, factor Xa inhibitoren), P2Y12 receptor inhibitoren (zoals clopidogrel) of narcotica, recent gebruik van immuunsupressiva of chemotherapeutica of cognitieve verhogers.
Co-medicatie die zijn toegestaan mits in stabiele dosis gedurende tenminste 30 dagen voor de keuring:
acetylcholinesterase inhibitoren en/of memantine; SSRI antidepressiva (geen tricyclische); acetylsalicylzuur (ASA) in dosis <= 160 mg/dag; Vitamine B12; lidide verlagende medicatie; antihypertensiva; zaleplon, zolpidem en zopiclone; lage-dosis benzodiazepine behandeling. Andere stabiele co-medicatie mogen individueel worden gebruikt mits goedkeuring door de onderzoeksarts.
E 15. Vaccinatie binnen 2 weken voor de eerste dosis of tijdens de behandelingsperiode
E 16. Vroegere deelname aan een klinische studie met een niet-goedgekeurd vaccin als experimenteel middel
Algemene conditie
E 17. Elke patient die, naar mening van de onderzoeksarts, waarschijnlijk niet zal willen of kunnen meewerken aan de studie door een taalbarriere of trage mentale ontwikkeling.
E 18. Elke patient in de exclusie periode van een vorige studie, voldaan aan passende regels.
In geval van vroegere deelname aan een studie met monoclonale antistoffen, de exclusie periode mag niet korter zijn dan 6 maanden vanaf het laatste moment van deelname aan de vorige studie tot de keuring van deze studie.
E 19. Elke patient die andere anti-Aβ monoclonal antibodies or Aβ vaccins toegediend heeft gekregen in andere studies.
E 20. Elke patient die niet gecontacteerd kan zorden in geval van nood
E 21. Elke patient die Investigator of sub-investigator, onderzoeksassistent, apotheker, studiecoordinator of een ander staflid is, direct betrokken bij de uitvoer van het protocol.
Biologische status
E 22. positief resultaat uit een van de volgende testen: hepatitis-B survace antigen (HBs Ag), antihepatitis C antistoffen (anti-HCV2), anti-human immunodeficiency virus 1 en/of 2
antistoffen (anti-HIV1 en anti HIV2 Ab).
E 23. Positief resultaat bij urine drugstest (amphetamines/methamphetamines, barbituraten,
benzodiazepinen, cannabinoiden, cocaine, opiaten).
E 24. Positieve alcohol test.
Specifiek aan de studie
E 25. Cerebrospinaal vocht (CSF): CSF/Serum albumine ratio, CSF IgG en IgM indices en/of CSF celtelling, wijzend op CZS ziekten of letsel anders dan de ziekte van Alzheimer, zoals beroerte, neuroborreliose, Guillain- Barre syndroom, multipele sclerose, vasculaire dementie of andere infectieuze of inflammatoire CZS ziekten.
E 26. Hersen MRI gedurende keuring/baseline, tonende:
- meer dan 4 cerebrale microhemorrhagieen (de anatomische locatie of characterisering als mogelijk of definitief zijn niet van belang), of
- een enkel gebied van superficiele siderose, of
- aanwijzing van een eerdere macrohemorrhagie
E 27. Aanwezigheid van elke contraindicatie voor lumbaalpunctie, waaronder coagulopatie of trombocytopenie
E 28. Aanwezigheid van elke contraindicatie tegen het ondergaan van een MRI scan (zoals een pacemaker,
vasculaire clips, etc.)
E 29. Voorgeschiedenis of voorkomen van klinisch relevant hartlijden. Een consult bij een cardioloog kan vereist zijn alvorens de inclusie / start van de studie, als de onderzoeksarts dit noodzakelijk acht.;Aanvullende exclusiecriteria voor deelname aan de amyloid PET scans:
E 30. Elke contraindicatie om een PET scan te ondergaan
E 31. Bekende intolerantie voor de PET tracer 18F-flutemetamol en/of bestanddelen daarvan
E 32. Elke blootstelling aan straling die de nationale en internationale aanbevelingen voor stralingsbelasting te boven gaat
E 33. Elke voorafgaande of geplande blootstelling aan straling die - samen met de geplande straling van de PET tracer in deze studie - de nationale en internationale aanbevelingen te boven gaat.
E 34. Geen informed consent gegeven voor de PET scans met 18Fflutemetamol.