Afweer- en bijnierfunctie bij kinderen met CHARGE syndroom

CHARGE (Colobomen, Hartafwijking, Atresie van de choanen, Retardatie van groei
en/of ontwikkeling, Genitale afwijkingen en Externe en interne afwijkingen van
oor en evenwichtsorgaan) syndroom is een complex ziektebeeld met een hoge
morbiditeit. Het syndroom wordt veroorzaakt door een de novo dominante mutatie
in het CHD7 gen. Kinderen met een truncerende mutatie van het CHD7 gen hebben
in het algemeen een ernsitger fenotype dan kinderen met een niet-truncerende
mutatie.
In ons eigen CHARGE patiënten cohort van de CHARGE polikliniek zijn een aantal
patiënten onverwachts, en veelal onverklaard, overleden. Het CHARGE syndroom
heeft klinisch overlap met het 22q11.2 deletie syndroom, een syndroom waar vaak
immuundeficiënties bij voorkomen. Daarnaast komen bij het CHARGE syndroom
stoornissen in de hypothalamus-hypofyse-as voor, die ook bij het Prader-Willi
syndroom worden gezien. Bij Prader-Willi syndroom is aangetoond dat centrale
bijnierinsufficïentie voor kan komen, een conditie die de morbiditeit en
mortatliteit beïnvloedt.
Ons doel is om te onderzoeken of stoornissen in de afweer- en bijnierfunctie
onderdeel zijn van het complexe fenotype van CHARGE syndroom en daarom kunnen
bijdragen aan de morbiditeit, en mogelijk mortaliteit, bij CHARGE syndroom.
Omdat kinderen met een truncerende mutatie van het CHD7 gen in het algemeen een
ernstiger fenotype hebben dan kinderen met een niet-truncerende mutatie, gaan
wij de immunologische observaties vergelijken in beide groepen types mutaties.
Als centrale bijnierinsufficientie wordt gevonden, gaan wij deze correleren met
het type mutatie, oftewel wij denken dat centrale bijnierinsufficiëntie vaker
wordt gezien bij kinderen met een truncerende mutatie in het CHD7 gen dan bij
kinderen met een niet-truncerende mutatie.
De resultaten van dit onderzoek kunnen aanleiding zijn voor
vervolgonderzoek(en) met als uiteindelijke doelstelling evidence-based
richtlijnen op te stellen voor de juiste diagnostiek naar afweer en bijnier
dysfunctie en de begeleiding en behandeling van patiënten met CHARGE syndroom.

De primaire doelstellingen zijn:
- het schatten van de prevalentie van centrale bijnierinsufficiëntie,
gededinieerd als een plasma cortisol respons <500 nmol/l in de low-dose ACTH
test (zie paragraaf 8.3.5 van het onderzoeksprotocol),
- het beschrijven van immuun dysfuncties, i.e. of individuele immunologische
parameters afwijken van normale waarden en, zo ja welke parameters dat zijn,
- het schatten van de prevalentie van immuun dysfunctie,
bij kinderen met CHARGE syndroom door een CHD7 mutatie.

De secundaire doelstellingen zijn:
- het beschrijven of er een relatie is tussen de resultaten van de
immunologische bepalingen en:
- de aan- of afwezigheid van klinische symptomen van immuun dysfunctie,
gebaseerd op de resultaten van een vragenlijst, en
- het genotype, i.e. truncerende versus niet-truncerende mutatie in CHD7
bij kinderen met CHARGE syndroom.
- het onderzoeken of centrale bijnierinsufficiëntie correleert met het type
CHD7 mutatie, i.e. of centrale binier insufficientie vaker wordt gezien in
kinderen met CHARGE syndroom veroorzaakt door een truncerende mutatie dan door
een niet-truncerende mutatie
- het aangeven of vervolgonderzoeken nodig zijn voor het onderbouwen van
evidence-based guidelines t.a.v. diagnostiek naar en behandeling van afweer- en
bijneirfunctiestoornissen bij kinderen met het CHARGE syndroom.

Het onderzoek is een observationeel cross sectioneel onderzoek.
Voor het deel van het onderzoek met een controlegroep wordt er een case-control
onderzoeksopzet toegepast.

Deelname aan het onderzoek is zonder risico en de belasting is minimaal voor
proefpersonen. Alle proefpersonen komen voor het onderzoek eenmalig naar het
ziekenhuis. Het onderzoek duurt een halve dag.
Patiënten wordt gevraagd eenmaal een vragenlijst in te vullen (duur 15-20 min).
Er wordt beperkt lichamelijk onderzoek verricht: lengte, gewicht, zo nodig
andere lichamelijke bijzonderheden. Voor het bepalen van de immuun- en
bijnierfunctie wordt er eenmalig een infuus ingebracht door bevoegd personeel
voor toediening van Synacthen (teststof bij de low-dose ACTH test) en voor
bloedafnames. In totaal wordt er 12-15 ml bloed afgenomen, verdeeld in 4
sessies. Synacthen heeft zelden tot geen bijwerkingen.
De controle groep wordt gevraagd een verkort vragenlijst in te vullen (duur
5-10 min). Bij lichamelijk onderzoek worden alleen lengte en gewicht gemeten.
Er wordt eenmalig een venapunctie verricht door bevoegd personeel voor 3 ml
bloedafname.
Het is gerechtvaardigd om het onderzoek uit te voeren omdat een richtlijn
opgesteld kan worden t.a.v. diagnostiek naar immuundeficiënties en
bijnierinsufficiënties bij CHARGE kinderen en aanleiding geeft voor
vervolgonderzoeken om evidence-based richtlijnen te onderbouwen. Stoornissen in
de afweer- en/of bijnierfunctie kunnen dan tijdig onderkend worden en zo nodig
behandeld worden. Hiermee hopen wij de morbiditeit, en mogelijk mortaliteit,
van CHARGE syndroom te kunnen verlagen. Daartegenover is deelname aan het
onderzoek zonder risico en de belasting is minimaal voor proefpersonen.
Het onderzoek kan alleen verricht worden met medewerking van kinderen met het
CHARGE syndroom (groepsgebonden). Kinderen met CHARGE syndroom kunnen baat
hebben bij deelname aan het onderzoek. Onderliggende stoornissen in de afweer-
en/of bijnierfunctie kunnen tijdig worden gediagnosticeerd en zo nodig
behandeld worden. De keuze om gezonde kinderen te includeren is om een
immunologische bepaling betrouwbaarder uit te voeren en zo de resultaten bij
CHARGE kinderen beter te beoordelen.