Een uit twee delen bestaand fase 2/3 onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van AMG 145 bij proefpersonen met homozygote familiaire hypercholesterolemie.
Deel A * Open-label, eenarmig, multicenter pilotonderzoek ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van AMG 145 bij proefpersonen met homozygote familiaire hypercholesterolemie.
Deel B * Dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd multicenteronderzoek ter evaluatie van de ve

Homozygote familiaire hypercholesterolemie is een zeldzame ziekte. De
homozygote vorm komt voor bij 1:1.000.000 patiënten. De ernst van de
cardiovasculaire aandoeningen bij homozygote patiënten is hoger dan bij de
familiaire hypercholesterolemie patiënten. Door de snelle en agressieve natuur
van van atherosclerose bij homozygote familiaire hypercholesterolemie begint de
behandeling al vaak tijdens de jeugd van de patiënt en ongewenste morbidity en
mortaliteit op oudere leeftijd. De lipiden van veel patiënten met homozygote
familiaire hypercholesterolemie bereiken zelfs met maximale behandeling met
statines en andere middelen als ezetimibe of niacin niet de normale
streefwaarden. Er bestaat in deze patiënten groep een duidelijke medische
behoefte aan add-on middelen die effectiever zijn dan ezetimibe. AMG 145 is een
volledig humaan monoklonaal immunoglobuline G2, dat zich specifiek bindt aan
het menselijk proproteïne convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) en de
interactie tegen gaat van de PCSK9 met de LDL receptor. AMG 145 geeft een
dosisgerelateerde remming van de PCSK9 binding aan de LDL receptor en van de
reductie door PCSK9 van de LDL opname in levercellen. Behandeling met de
combinatie van AMG 145 en statine gaf een grotere verhoging van het LDL
receptor eiwit dan behandeling met elk van beide als monotherapie. Single doses
leidden bij de mens tot LDL-C reducties, die vervolgens weer tot de
uitgangswaarde terugkeerden. De afname was dosisgerelateerd. AMG 145 werd over
het algemeen goed verdragen bij de in First-in-humans gebruikte IV en SC
doseringen. De incidentie van bijwerkingen verschilde niet wezenlijk tussen de
behandelgroepen. De huidige studie is opgezet om de effecten te beoordelen van
een SC toediening van AMG 145 elke 4 weken, in vergelijking met placebo, voor
wat betreft werkzaamheid en veiligheid, bij patiënten met homozygote familiaire
hypercholesterolemie.

Primaire doelstelling
Deel A: vast stellen van het percentuele effect van 12 weken subcutane (SC)
AMG 145 toediening op LDL C waarden bij patiënten met homozygoot ten opzichte
van de baselijn.
Deel B: Evalueren van het effect van 12 weken subcutane (SC) AMG 145
toediening in vergelijking met de placebo arm, gekeken naar de procentuele
wijziging van LDL-C bij patiënten met homozygoot ten opzichte van de baselijn.

Als deel A van deze studie succesvol is, zullen er ongeveer 51 nieuwe patiënten
deelnemen aan deel B.
Patiënten die deelnemen aan deze fase 3-studie zullen worden gerandomiseerde in
de verhouding 2:1 tot twee behandelgroepen: 420 mg AMG 145 Q4W SC of placebo
Q4W SC. Randomisatie stratificatie door begin LDL-C niveau (< 420 mg/dL [10.9
mmol/L] vs * 420 mg/dL). Studievisites zijn elke 2 weken.

Behandeling met AMG 145 of placebo, beide eens elke 4 weken.

Risico Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting maximale studieduur ca. 20 weken, 8 bezoeken. 8 x nuchter komen. 3 sc
injecties van 3x1 ml (dosering elke 4 weken).
Lichamelijk onderzoek 3 x. Bloedonderzoek 8 x 20 - 30 ml per keer
Bloedonderzoek voor ontwikkeling van biomarkers 60 ml
Zwangerschapstest indien relevant 2 x
Urineonderzoek 2x
ECG 2x
Dieetadviezen