Preventie richtlijnen voor contrast geïnduceerde nefropathie bij contrast toediening tijdens CT scans: zinvol en kosteneffectief? De Amsterdam, Maastricht, Alkmaar, Contrast geInduceerde Nefropathie- richtlijnen (Guideline) studie (de AMACING studie)

Contrast geïnduceerde nefropathie (CN) is een bijwerking na het intravasculair
toedienen van jodiumhoudend contrastmiddel. Het is gedefinieerd als een
stijging van het serum kreatinine binnen 48-72 uur na het toedienen van
jodiumhoudend contrastmiddel en is meestal reversibel. Het serum kreatinine
normaliseert meestal spontaan binnen twee weken.

CN preventie richtlijnen streven er naar risico patiënten voor het krijgen van
CN te identificeren om vervolgens preventie toe te kunnen passen door
profylactische intraveneuze hydratie voor en na blootstelling aan jodiumhoudend
contrastmiddel.
De meeste CN preventie richtlijnen zijn gebaseerd op data die verkregen zijn na
cardio-angiografische procedures waarbij intra-arterieel jodiumhoudend
contrastmiddel wordt toegediend in grote hoeveelheden bij hemodynamisch
instabiele patiënten.

The CN incidentie bij patiënten waarbij intra-arterieel jodiumhoudend
contrastmiddel wordt toegediend is hoger in vergelijking met patiënten waarbij
het jodiumhoudende contrastmiddel intraveneus wordt toegediend tijdens computed
tomografie (CT) onderzoek.

Daarnaast zijn er meerdere studies waarbij patiënten die intraveneus
jodiumhoudend contrast middel kregen werden vergeleken met patiënten die geen
jodiumhoudend contrastmiddel kreeg toegediend; er werd geen associatie gevonden
tussen stijging van het serum kreatinine (CN) en het toedienen van intraveneus
jodiumhoudend contrastmiddel in deze studies bij patiënten met een verminderde
nierfunctie.
In een andere grote cohort studie waarbij patiënten die intraveneus
jodiumhoudend contrastmiddel kregen werden gekoppeld met patiënten die geen
intraveneus jodiumhoudend contrastmiddel kregen en met elkaar werden vergeleken
werd er geen significant verschil in CN incidentie gezien tussen beide groepen.
Dit is een indicatie dat de CN incidentie bij patiënten die intraveneus
jodiumhoudend contrastmiddel krijgen laag is.

Deze nieuwe bevindingen hebben er toe geleid dat de European Society of
Urogenital Radiology (ESUR) haar richtlijnen heeft herzien. Deze richtlijn
geeft aan dat intraveneuze profylactische hydratie bij patiënten met een eGFR >
* 45 ml/min/1.73m2 niet geïndiceerd is. Dit betekent dat profylactische
intraveneuze hydratie overbodig is in de meeste patiënten die door de
Nederlandse CN preventie richtlijnen worden geïdentificeerd als risicopatiënten
(eGFR 45-60 ml/min/1.73m2). Het grootste deel van de patiënten in de
gerandomiseerde studie zal uit deze patiënten bestaan.

Patiënten met een eGFR tussen de 30-44 ml/min/1.73m2 worden ook geïncludeerd in
de gerandomiseerde studie. De CN incidentie in deze groep patiënten lijkt
eveneens laag. In studies waarin patiënten intraveneus contrastmiddel kregen
zonder profylactische intraveneuze hydratie te ontvangen met een ernstig
verminderde nierfunctie werd een lage incidentie van CN gezien (van 1.3-5.2 met
een gepoolde incidentie van 3.6%). In patiënten populaties waarbij geen
profylactische intraveneuze hydratie werd gegeven was de gepoolde CN incidentie
3.9% (30/760). Vijfentwintig van deze dertig patiënten hadden geen eGFR 30-44
ml/min/1.73m2, de eGFR van de andere 5 patiënten was niet op te maken uit de
omschreven data, de potentiële CN incidentie van patiënten met een eGFR 30-44
ml/min/1.73m2 is 0 of 0.7% (5/760).

Bovengenoemde getallen roepen de vraag op of intraveneuze profylactische
hydratie achterwege gelaten zou kunnen worden, gezien het feit dat het bewijs
voor de preventieve werking ervan tekort schiet. Daarnaast is er geen bewijs
voor associatie van verhoogd serum kreatinine (CN) en negatieve effecten.

Bovendien is het toedienen van profylactische intraveneuze hydratie niet zonder
risico gezien het feit dat patiënten pulmonair oedeem of hartfalen kunnen
ontwikkelen met eventuele respiratoire insufficiëntie als gevolg. Deze risico*s
zijn nog onvoldoende beschreven in relatie met CN.

Samenvattend kunnen we concluderen dat het risico op CN laag is bij patiënten
die intraveneus contrastmiddel krijgen. Dat er geen bewijs is voor het
beschermende effect van profylactische intraveneuze hydratie bij patiënten
waarbij intraveneus jodiumhoudend contrastmiddel wordt toegediend. Ten derde is
er geen associatie tussen het toedienen van jodiumhoudend contrastmiddel en
stijging van het serum kreatinine en de neveneffecten daarvan. Daarnaast is het
toepassen van intraveneuze profylactische hydratie niet zonder risico. Onze
hypothese is dat intraveneuze profylactische hydratie achterwegen gelaten kan
worden bij patiënten die intraveneus jodiumhoudend contrastmiddel krijgen
toegediend zonder dat dit een toename geeft in de CN incidentie of de
neveneffecten daarvan.

Het doel van dit onderzoek is de twee onderdelen van beide richtlijnen te
onderzoeken bij patiënten die intraveneus jodiumhoudend contrastmiddel krijgen
toegediend tijdens CT onderzoek. Het eerste onderdeel bestaat uit een cohort
studie en zal zich richten op het vergelijken van de CBO en VMS screening
methodes. Het doel is hiermee aan te tonen welke screeningsmethode het meest
kosten effectief is in het identificeren van patiënten met risico op
contrastnefropathie. Tevens zullen we onderzoeken welke risico factoren
daadwerkelijk gerelateerd zijn aan contrast geïnduceerde nefropathie in deze
populatie.
Het tweede onderdeel is gericht op de preventieve maatregelen zoals beschreven
in de richtlijnen: intraveneuze hydratie met fysiologisch zout voor en na het
intraveneus toedienen van jodiumhoudend contrastmiddel. Het doel is door middel
van een gecontroleerde gerandomiseerde studie aan te tonen of intraveneuze
hydratie een effectieve methode is om contrastnefropathie, persistente
nierschade en/of verhoogde mortaliteit en morbiditeit te voorkomen. Daarnaast
zullen de eventuele complicaties van intraveneuze hydratie en klinisch
relevante met contrast nefropathie geassocieerde morbiditeit en mortaliteit in
kaart worden gebracht.

Het onderzoek is opgebouwd uit twee onderdelen en zal in drie centra
plaatsvinden. Een universitair centrum: het Academisch Medisch Centrum (AMC)+
een groot perifeer centrum: het Medisch Centrum Alkmaar (MCA), en een
combinatie universitair/perifeer centrum: het Maastricht Universitair Medisch
Centrum (MUMC+).
In het AMC en het MCA worden patiënten gescreend en behandeld volgens de VMS
preventie richtlijn. In het MUMC+ worden patiënten gescreend en behandeld
volgens de CBO richtlijn.
Het eerste onderdeel van de studie zal bestaan uit een cohort studie waarbij de
screeningsmethodes van de verschillende centra (VMS vs. CBO) vergeleken zullen
worden. Om dit te kunnen doen zullen de gegevens die nodig zijn voor het
uitvoeren van beide richtlijnen in alle centra worden verzameld voor het hele
cohort (ca 30 000 patiënten). Alle patiënten die volgens één van de twee
richtlijnen als risico patiënt geïdentificeerd zijn worden vervolgens
geïncludeerd in de gerandomiseerde studie (ca 2 000 patiënten). Patiënten
kunnen gerandomiseerd worden voor intraveneuze hydratie (standaard zorg) of
geen intraveneuze hydratie (controle groep). De gerandomiseerde patiënten
worden gedurende 30 dagen gevolgd. De primaire uitkomstmaat van de studie is
het netto aantal patiënten waarbij contrast geinduceerde nefropathie is
voorkomen. Voor zowel de screening als de preventiemaatregelen zal gekeken
worden welke richtlijn het meest kosten effectief is. Daarnaast zal in de
gerandomiseerde studie populatie gekeken worden naar complicaties van
intraveneuze hydratie en de klinisch relevante met contrast nefropathie
geassocieerde morbiditeit en mortaliteit op de langere termijn (30 dagen).

In de gecontroleerde gerandomiseerde studie kunnen patiënten gerandomiseerd worden in de onderzoeksarm die standaard zorg krijgt namelijk intraveneuze hydratie voor en na het intraveneus toedienen van jodiumhoudend contrastmiddel. De interventie groep zal geen intraveneuze hydratie ontvangen voor en na het intraveneus toedienen van jodiumhoudend contrastmiddel.

Patiënten die worden vervolgd in de cohort studie zullen standaard zorg
krijgen, hier zal dus geen extra belasting of risico zijn. Naar verwachting is
er voor de patiënten in de interventiegroep (geen intraveneuze hydratie) geen
of een minimaal verhoogd risico op het ontwikkelen van contrast geïnduceerde
nefropathie. Onderzoek in patiënten populaties waar intraveneus jodiumhoudend
contrastmiddel werd toegediend laat ook bij niet intraveneus gehydreerde
patiënten een minimaal risico zien. Dit heeft ertoe geleid dat de European
Society of Urogenital Radiology (ESUR) in haar richtlijn onderscheid maakt
tussen patiënten die intra-arterieel en intraveneus contrast middel krijgen
toegediend, waarbij wordt verondersteld dat patiënten die intraveneus
contrastmiddel krijgen minder risico lopen op het krijgen van contrast
geïnduceerde nefropathie en deels geen preventieve intraveneuze hydratie
behoeven. Dit, in combinatie met de recente bevindingen dat er na intraveneuze
contrasttoediening geen klinisch relevante effecten optreden (morbiditeit en
mortaliteit), leidt ertoe dat wij het risico voor patiënten die meedoen aan de
gerandomiseerde studie acceptabel achten. Patiënten zal gevraagd worden vijf
keer een vragenlijst in te vullen (voor & na de CT scan en-of intraveneuze
hydratie en 2-5, 10-14 & 30 dagen na de CT scan) hetgeen maximaal 15 minuten
per keer in beslag zal nemen. Ook ondergaan patiënten 10-14 dagen na de CT scan
een extra controle van de nierfunctie. Dit houdt in dat patiënten in totaal één
keer extra naar het ziekenhuis dienen te komen. Mocht er na 10-14 dagen een
afwijkende nierfunctie worden geconstateerd dan zullen patiënten worden terug
verwezen naar de aanvragend arts, deze kan verdere analyse en behandeling
uitvoeren. Deze patiënten wordt gevraagd ook 30 dagen na de CT scan nog eens
terug te komen voor een extra controle van de nierfunctie.