Effect van esketamine op post-operatieve delier bij patienten die niet hartchirurgische procedures ondergaan.

Een Postoperatief delirium (POD) is een veel voorkomende en schadelijke
complicatie na een grote operatie bij oudere patiënten. Door de toegenomen
vergrijzing van de bevolking zal de incidentie blijven groeien. De incidentie
van POD varieert sterk, met gerapporteerde percentages varierend van 25% bij
buikoperaties tot 61% in orthopedische chirurgie. POD wordt in verband gebracht
met een langere ziekenhuisopname, een toegenomen functionele achteruitgang en
resulteert vaak in een heropname. Verschillende etiologische factoren zijn
bekend welke de ontwikkeling van POD kunnen beïnvloeden: oudere leeftijd,
dementie of andere cognitieve dysfunctie, systemische infectie, medicatie,
ernstige traumata, alcoholmisbruik, anesthesie, langdurige gebrek aan slaap,
diabetes mellitus en bloedarmoede. De verschillende anesthetica, gegeven
gedurende de operatie, in combinatie met een inflammatoire reactie (geïnduceerd
door operatie zelf) zijn van invloed op
de ontwikkeling van POD. Esketamine, een NMDA receptor antagonist, staat bekend
vanwege de dissociatieve anesthesie. In een lage dosering
heeft het uitstekende pijnstillende eigenschappen en gunstige eigenschappen
zoals bronchodilatatie. Een recent gerandomiseerd onderzoek bij
cardio-chirurgische patiënten heeft aangetoond dat een enkele dosis van
esketamine bij de inductie van de anesthesie de incidentie van POD met 90% kan
verminderen.

Mogelijke werkingsmechanismen van esketamine:
Het mechanisme waardoor esketamine de incidentie van POD vermindert is
onbekend. Esketamine kan fungeren als een neuroprotectieve drug
door het voorkomen van beschadiging door exotoxinen en apoptose bij cerebrale
ischemie. Daarnaast speelt onderdrukking van de inflammatoire reactie in het
centrale zenuwstelsel, veroorzaakt door een operatieve ingreep, een mogelijke
rol. In een eerdere studie bleek dat bloed serum concentraties van de
acute-fase inflammatoire marker C-reactief proteïne (CRP) lager waren in
patiënten die esketamine kregen vergeleken met patiënten die placebo kregen.
Wij stellen voor een meer gevoelige methode voor evaluatie van het CRP (high
sensitive CRP) te gebruiken en daarnaast pro-inflammatoire stoffen zoals
interleukine-6 **(IL-6) en neopterine te bepalen. Het is bekend dat de operatie
zelf een verhoging geeft van bloedspiegels van IL-6; dit cytokine is ook
significant verhoogd in cardiochirurgische patiënten met postoperatief
delirium. Neopterine wordt samen met reactive oxygen species (ROS) geproduceerd
door geactiveerde cellen van het immuunsysteem waarbij neopterine ook de
effecten van ROS kan versterken. Bij mensen wordt neopterine derhalve zowel als
een indicator van de activering van het afweersysteem door trauma gezien, als
ook een marker van oxidatieve stress door immuunactivatie. Van esketamine is
aangetoond dat het het cholinerge zenuwstelsel kan beïnvloeden via het
vrijkomen van acetylcholine. Hiermee kan het een rol spelen bij het herstel van
de andere neurotransmitters en afwijkingen in de hersenen . Daarom stellen wij
voor om de dopamine-metaboliet homovanillic acid (HVA) in onze studie groep te
meten. De concentratie van HVA in bloed is een vrij goede indicator voor de
veranderingen in het dopamine metabolisme in het centrale zenuwstelsel. Hoge
plasma HVA spiegels weerspiegelen een verhoogd oxidatief metabolisme van
dopamine in combinatie met een hogere productie van toxische metabolieten,
zoals waterstofperoxide. In een eerdere studie van onze groep hebben wij
aangetoond dat de concentratie van HVA verhoogd is bij delirante Alzheimer
patiënten in vergelijking met niet delirante patiënten. Systemische
inflammatoire processen resulteren tevens in een grote toename van de productie
van vrije radicalen, dit in combinatie met een hoge dopamine afbraak zijn
belangrijke neurodegeneratieve factoren die een rol kunnen spelen in de
pathofysiologie van het delirium bij oudere patiënten. Als laatste speelt
Insuline-like growfactor 1 (IGF-1) een rol in de pathogenese van delirium;
aangezien deze neuroprotectieve cytokine de andere cytotoxische cytokines kan
remmen. Lage IGF-1 concentraties zijn geassocieerd met een verhoogde kans op de
ontwikkeling van een delirium bij acuut zieke, oudere patiënten. Om te
onderzoeken of esketamine effecten op het IGF-1 in het bloed heeft en daarmee
de kans op een POD kan verkleinen, zullen we dit cytokine in onze
patiëntenpopulatie bepalen.

Onze belangrijkste hypothese is dat
1. Een enkele dosis esketamine de incidentie van een postoperatief delirium
vermindert bij patienten met een verhoogd risico op een postoperatief delier na
niet-cardiale chirurgie.

Verder hebben we de hypothese dat

2. Als een enkelvoudige dosis van esketamine de incidentie van postoperatief
delirium vermindert en dat deze geassocieerd is met een daling van de
bloedspiegels van CRP, IL-6, neopterine en HVA in vergelijking met de placebo
groep.Daarnaast verwachten we dat IGF-1 verhoogd is in de groep patienten die
esketamine hebben gekregen.

Primaire doel:
Het primaire doel van deze studie is te onderzoeken of het gebruik van
esketamine de incidentie van een POD bij oudere mensen vermindert welke gepland
staan voor niet cardiale chirurgie.

Secundaire doel:
Het secundaire doel van deze studie is te onderzoeken of het gebruik van
esketamine invloed heeft op relevante biomarkers in het bloed, die het
inflammatie, oxidatieve stress en neuroprotectie proces weerspiegelen, dat
geassocieerd wordt met een delirium.

In deze dubbel blinde, gerandomiseerde, placebo gecontroleeerde studie willen
wij 250 patienten includeren.Het betreft patienten met een leeftijd van 65 jaar
of ouder, welke gepland staan voor een heup- of knievervanging dan wel
centrale- of perifere vaatchirurgie onder algehele narcose. Wij hebben voor
deze types chirurgie gekozen omdat deze patienten het hoogste risico hebben op
het ontwikkelen van POD.
Om de effectiviteit van esketamine te beoordelen worden de deelnemers aan het
onderzoek in 2 groepen verdeeld. Groep 1 krijgt een enkele dosis van 10 ml
0.9% NaCl. De interventiegorpe krijgt een eenmalige dosis esketamine 0.5 mg/kg
opgelost en aangevuld tot 10 ml NaCl.

Op de eerste, tweede en derde dag na de operatie zullen vragenlijsten afgenomen
worden, waarmee de kans op een
postoperatief delier ingeschat kan worden.

Vooraf aan de operatie en op de derde dag na de operatie zal een bloedafname
verricht worden waarbij gekeken wordt na
specifieke 'biomarkers' welke geassocieerd zijn met een verhoogde kans op een
postoperatief delier.

De interventiegroep zal een enkele dosering esketamine (0.5 mg/kg) ontvangen na de inductie van de anesthesie.

Het voordeel voor de deelnemer is dat in de interventiegroep mogelijk een
lagere kans verwacht wordt op het krijgen van
een postoperatief delier. Mogelijke bijwerkingen worden niet verwacht,
aangezien er slechts een enkele dosis esketamine
gegeven wordt, welke geen bijwerkingen meer zal hebben aan het einde van de
operatie.