Het primaire doel van het onderzoek is het vergelijken van de effectiviteit van plitidepsine in combinatie met dexamethason versus dexamethason alleen, gedefinieerd door progressie-vrije overleving (PFS) in patienten met recidief/refractair multipel…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hematopoëtische neoplasmata (excl. leukemieën en lymfomen)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire werkzaamheidsparameter voor deze studie is PFS (progressie-vrije
overleving).
Veiligheidsparameters voor deze studie zijn:
- nadelige effecten/gebeurtenissen
- ECG
- LVEF (linker ventrikel ejectie fractie), bepaald via echocardiogram of
mutiple gated acquisition scan (MUGA)
- laboratoriumonderzoek
- fysiek onderzoek
- vitale functies
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire werkzaamheidsparameters zijn:
- objectieve respons (RR)
- beste algehele respons inclusief minimale respons (MR) of beter
- respons op combinatiebehandeling bij patienten die overgestapt zijn na
ziekteprogressie tijdens behandleing met dexamethason
- time-t-event eindpunt: duur van respons (DR) en algemene overleving (OS)
- intra-patient respons en progressievrije overleving vergelijking tussen
patienten die zijn overgestapt van dexamethason (groep B) naar plitidepsine
plus dexamethason (groep A).
Achtergrond van het onderzoek
Ondanks recente ontwikkelingen in de behandeling van multipel myeloom (MM),
recidiveert de ziekte uiteindelijk bij de meeste patienten. De ziekte blijft
ongeneeslijk en het ontwikkelen van nieuwe therapeutische opties, waaronder
nieuwe geneesmiddelen, blijft zeer noodzakelijk. Toevoegen van corticosteroiden
aan actieve nieuwe geneesmiddelen is een belangrijke manier om het verloop van
MM te verbeteren. De sponsor is toegewijd aan het ontwikkelen van nieruwe
medicatie om het spectrum van huidige antitumor therapieen te verbreden.
Ondanks dat het belangrijkste werkingsmechanisme waarmee plitidepsine celgroei
remt en celdood induceert nog niet geheel is opgehelderd, suggereren diverse
pre-klinische modellen dat het grootste deel van de farmacologische activiteit
van plitidepsine in ieder geval deels kan worden verklaard door een combinatie
van een pro-apoptotische en anti-angiogenetische werking. De toxiciteit van
plitidepsine in normaal hematopoietisch weefsel is vele malen lager dan in
tumorcellen. Plitidepsine kan in combinatie met andere chemotherapeutische
agentia een positief profiel laten zien terwijl overlappende toxiciteit
vermeden wordt.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van het onderzoek is het vergelijken van de effectiviteit van
plitidepsine in combinatie met dexamethason versus dexamethason alleen,
gedefinieerd door progressie-vrije overleving (PFS) in patienten met
recidief/refractair multipel myeloom.
Secundaire doelen van de studie zijn:
- evaluatie van tumor respons volgens de IMWG (International Myeloma Working
Group) criteria.
- vaststellen van responsduur (DR) en algemene overleving (OS).
- vaststellen van werkzaamheid in patienten die wisselen van dexamethason
alleen naar een combinatie van dexamethason en plitidepsine.
- karakteriseren en vergelijken van veiligheidsprofielen van beide groepen in
de studiepopulatie.
- karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) en
farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) relatie.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 3, open-label studie met twee groepen waar patienten in een
verhouding van 2:1 in gerandomiseerd worden. De werkzaamheid van plitidepsine
in combinatie met dexamethason versus dexamethason alleen zal worden bestudeerd
door middel van PFS (overleving zonder progressie) zoals bepaald middels de
IMWG uniforme responscriteria en de evaluatie van secundaire eindpunten voor
werkzaamheid. Aan patienten in de controlegroep (groep B, dexamethason alleen)
die gedocumenteerde ziekteprogressie hebben (zoals bepaald door de
onderzoeksarts) moet minimaal 8 weken na randomisatie een overstapmogelijkheid
naar de combinatiegroep (plitidepsine + dexamethason, groep A) worden
aangeboden, na goedkeuring van de sponsor.
Een onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC), bestaand uit medisch
specialisten die direct bij de behandeling van patienten met MM betrokken zijn
maar die niet deelnemen aan deze studie als onderzoeksarts/sub-onderzoeksarts,
zal alle werkzaamheidsgegevens beoordelen en zal de progressiedatum en
objectieve respons aanduiden volgens haar onafhankelijk oordeel. Deze IRC is
geblindeerd voor behandelgroeptoewijzing en identiteit van de beoordeelde
patienten. Een onafhankelijke commissie voor monitoring van de resultaten
(IDMC), waarin specialisten in MM en medische statistiek zitting hebben, zal de
resultaten beoordelen van de analyses die uitgevoerd worden door een
onafhankelijke statisticus, zoals gespecificeerd in het protocol. Ook zullen
werkzaamheids- en veiligheidsinformatie afkomstig van onderzoeksartsen en IRC
worden beoordeeld. Vervolgens geeft de IDMC advies over verdere uitvoering van
de studie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Groep A zal worden behandeld met een combinatie van plitidepsine infusen en oraal dexamethason, groep B zal alleen oraal dexamethason krijgen. Behandeling groep A: - Dexamethason: 40 mg p.o. op dag 1, 8, 15 en 22 elke vier weken (q4wk), minstens 1 uur vooroafgaand aan plitidepsine infuus - Plitidepsine: 5mg/m2 intraveneus via een centrale veneuze catheter of via een perifere ader, gedurende drie uur, op dag 1 en 15 van elke cyclus (een cyclus is vier weken). Behandeling groep B: Dexamethason: 40 mg oraal op dag 1, 8, 15 en 22 van elke cyclus (een cyclus is vier weken).
Inschatting van belasting en risico
Plitidepsine kan een aantal bijwerkingen veroorzaken, deze zijn gebruikelijk
matig ernstig en omkeerbaar. Gebaseerd op gegevens van voorgaand klinisch
onderzoek zijn de volgende bijwerkingen bekend:
Waarschijnlijk (waargenomen in meer dan 10% van de patienten)
- spierpijn, spierzwakte, langdurige spierpijn voornamelijk in schouders en
heupen, verhoogde bloedwaarden gerelateerd aan spierschade
- vermoeidheid, verlies van eetlust, misselijkheid en braken, diarree,
verhoogde leverwaarden in het bloed
Redelijk vaak voorkomend (waargenomen in meer dan 1% maar minder dan 10% van de
patienten)
- allergische reactie
- gastrointestinale problemen
Zeldzaam (minder dan 1% van de patienten maar potentieel ernstig
- neutropenie en thrombocytopenie
Minder vaak waargenomen:
- hartproblemen (vooral aritmie, hartkloppingen en versnelde pols)
- veneuze thrombo-embolie
- longembolie
Risico's t.a.v. het reproductieve systeem:
Omdat de effecten van plitidepsine tijdens zwangerschap nooit formeel zijn
onderzocht in dieren of mensen, kunnen schadelijke effecten op dit moment niet
worden uitgesloten en worden patienten geacht niet zwanger te worden of
borstvoeding te geven tijdens deelname aan de studie en tenminste 6 maanden na
stoppen met studiemedicatie.
Dexamethason heeft de volgende bijwerkingen:
Algemeen:
- musculaire atrofie, spierpijn of -zwakte, vertraagde wondgenezing
- osteoporose, vertebrale compressiefracturen, pathologische breuken van lange
beenderen
- verhoogde gevoeligheid voor infecties
- zwelling, hypertensie
- cataract (staar)
- toename van glucosegehalte van het bloed
- misselijkheid, braken, verlies van eetlust leidend tot gewichtsverlies, of
verhoogde eetlust leidend tot gewichtstoename, diarree of constipatie,
pancreatitis, geirriteerde maag
- hoofdpijn of migraine, duizeligheid, slapeloosheid, rusteloosheid en
verhoging van motorische activiteit, convulsies. Stemmingswisselingen, van
euforie naar slecht humeur, depressie en angstigheid,
persoonlijkheidsveranderingen en psychose.
- vernaderingen in wondgenezing, geatrofieerde en dunne fragiele huid, acne,
meer zweten, excessief en verhoogd haarverlies bij vrouwen, roodheid in het
gelaat en hematomen
Risico's en bijwerkingen van de combinatie van plitidepsine en dexamethason:
The combinatie van plitidepsine en dexamethason is ge-evalueerd in een
voorgaande kleine klinische studie. De resultaten van deze studie lieten een
vergelijkbaar algemeen veiligheidsprofiel zien, desondanks was deze combinatie
van middelen geassocieerd met een lichte verhoging in ernstige
spierbijwerkingen en een kleine verlaging in het aantal voorbijgaande en
reversibele transaminase verhogingen in het bloed (indicatief voor leverschade).
Risico's van studieprocedures:
Op de plaats van de catheter/centrale veneuze lijn is er een risico op
infectie, bloeding en/of zwelling. Risico's van bloedafnames en beenmerg
monsters zijn locaal pijn, blauwe plekken, of infectie op de prikplek.
Vrder zijn er risico's geassocieerd met de stralingsdosis gebruikt voor MUGA
scans, rontgenfoto's voor botevaluatie en CT.
Algemeen / deelnemers
Avenida de los Reyes , Poligono Industrial "La Mina" 1
Colmenar Viejo, Madrid 28770
ES
Wetenschappers
Avenida de los Reyes , Poligono Industrial "La Mina" 1
Colmenar Viejo, Madrid 28770
ES
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Een patient komt in aanmerking voor het onderzoek als aan de volgende criteria wordt voldaan:
1. Leeftijd 18 of ouder
2. ECOG performance status score lager of gelijk aan 2.
3. Levensverwachting groter of gelijk aan drie maanden.
4. Patient al eerder gediagnosticeerd met multipel myeloom, gebaseerd op IMWG diagnistische criteria.
5. Patienten hebben recidief of recidief en refractair multipel myeloom na minstens 3, maar niet meer dan 6 voorafgaande therapeutische behandelingen voor MM. Inductietherapie en stamceltransplantatie wordt gerekend als 1 behandeling).
6. Patienten moeten al eerder behandeld zijn met bortezomib-bevattende en lenalidomide-bevattende (of thalidomide als lenalidomide niet beschikbaar) therapie, tenzij intolerant voor een van deze middelen.
7. Patienten met meetbare ziekte, gedefinieerd als: a) voor secretoire MM: kwantificeerbare serum monoclonale eiwitwaarden en, waar van toepassing, lichte keten-uitscheiding in urine gelijk aan of meer dan 200 mg/24u. b) voor oligo- of non-secretoire MM: aanwezigheid van zacht weefsel (niet in bot) plasmacytomen, bewezen door klinisch onderzoek of radiografie, en/of door aanwezigheid van abnormale serum-vrije lichte ketens (sFLC): betrokken FLC niveua gelijk aan of higher dan 10mg/dl als de serum FLC ratio abnormaal is.
8. Een periode van minstens 2 weken wash-out na het eind van de laatste therapie.
9. Voldoende beenmerg-, nier-, lever-, en metabole functie als bepaald ten hoogste 7 dagen voor de studie.
10. Normale LVEF (linker ventrikel ejectie fractie) (boven de laagste limiet van normaal), bepaald door echocardiogram of MUGA scan.
11. Negatieve zwangerschapstest (voor vrouwen die kinderen kunnen krijgen). Mannen en vrouwen die deelnemen moetenn een medisch geaccepteerd anticonceptiemiddel gebruiken gedurende de studie en gedurende 6 maanden na stoppen met de studiemedicatie.
12. Vrijwillig getekend en gedateerd toestemmingsformulier voorafgaand aan studieprocedures.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Een patient komt niet in aanmerking voor de studie als een van de volgende criteria geldt:
1. Gelijktijdige ziekten/condities:
a) een geschiedenis van of aanwezigheid van angina, myocard infarct, klinisch relevant kleplijden, amyloidose van het hart of hartfalen geassocieerd met stuwing.
b) symptomatische aritmie (exclusief aan anemie gerelateerde sinusaritmie klasse 2 of lager), of enige aritmie die doorlopende behandeling behoeft, en/of verlengd QT-QTc intervals klasse 2 of hoger), of aanwezigheid van instabiele atriumfibrillatie. Patienten met stabiele atriumfibrillatie die onder behandeling stan mogen geincludeerd worden mits ze niet voldoen aan een ander hartgerelateerd exclusiecriterium of verboden medicatie nemen.
c) actieve ongecontroleerde infectie
d) morfologische of cytologische kenmerken van myelodysplasie en/of post-chemotherapie aplasie in beenmergbeoordeling.
e) myopathie > grade 2 of enige klinische situatie die significante en volhardende verhoging van de CPM (>2.5 xULN) teweegbrengt, op twee meetmomenten met 1 week tussenruimte.
f) bekende HIV (humaan immunodeficientie virus) infectie (testen op HIV is niet noodzakelijk behalve als infectie klinisch wordt vermoed).
g. bekende actieve hepatitis B of C (HBV or HCV) virus infectie
h. beperkingen van de mogelijkheden van de patient om te voldoen aan de behandelings- of follow up eisen
i) belangrijke andere aandoeningen die het risico voor de patient in de studie substantieel verhogen, volgens beoordeling van de onderzoeksarts.
j) perifere neuropathie hogere dan klasse 2
2. Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn.
3. Gelijktijdige medicatie als corticosteroiden, chemotherapie, of andere therapie die actief is of kan zijn tegen MM, binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1. Gelijktijdige corticosteroiden zijn alleen toegestaan als ze gegeven worden in een (prednison equivalente) dosis van minder dan of gelijk aan 10 mg per dag, als pre-medicatie voor bloedproducten.
4. bekende geschiedenis van maagzweer en/of belangrijke maag-darmbloeding optredend tijdens het jaar voorafgaand aan de studie en/of gerelateerd aan voorafgaande therapie gebaseerd op steroiden.
5. Relevante geschiedenis van stemmingsproblemen/veranderingen geassocieerd met voorafgaande therapie gebaseerd op steroiden.
6. ziektegerelateerde symptomatische hypercalcemie ondanks optimale medische behandeling.
7. bekende overgevoeligheid voor betrokken studiemedicatie of een onderdeel daarvan.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2009-016138-29-NL |
| CCMO | NL32138.078.10 |