De invloed van innametijdstip op de farmacokinetiek van tamoxifen.

De selective estrogen-receptor modulator tamoxifen is nog steeds een belangrijk
en frequent gebruikt geneesmiddel voor de behandeling van oestrogen receptor
positieve borstkanker. Tamoxifen reduceert het risico op terugkeer van de
ziekte en mortaliteit, echter niet alle vrouwen hebben baat bij tamoxifen
behandeling. Daarnaast is er een groot verschil in bijwerkingen tussen
patiënten. Inter-patient variabiliteit in tamoxifen metabolisme, dat wordt
beïnvloed door genetische-en omgevingsfactoren, kan mogelijk bijdragen aan de
verschillen in effectiviteit en toxiciteit van tamoxifen. Echter, ook na
correctie voor CYP2D6 genotype en het gebruik van CYP2D6 remmers is een grote
inter-patient variabiliteit gevonden in endoxifen concentraties, wat suggereert
dat andere factoren ook van invloed kunnen zijn op de farmacokinetiek van
tamoxifen en op endoxifen concentraties.

Voor de verbetering van rationele farmacotherapie is zowel inter-patient als
intra-patient variabiliteit van belang. Naast interindividuele verschillen in
farmacokinetiek door CYP-polymorfismen en gebruik van CYP-enzym remmende
co-medicatie, kan de potentie en/of toxiciteit van een geneesmiddel varieren
door ritmische verschillen in biochemische en fysiologische factoren,
afhankelijk van het tijdstip van inname.

Chronofarmacologie beschrijft het effect van het *timen* van inname van het
geneesmiddel op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van het geneesmiddel. Het
tijdstip van inname kan invloed hebben op de farmacokinetiek en daardoor de
respons beïnvloeden. Er is aangetoond dat geneesmiddelrespons kan verschillen,
afhankelijk van het tijdstip van inname. Aangezien er een circadiane variatie
bestaat in activiteit van gastro-intestinale, hepatische en renale processen,
kan de farmacokinetiek van een geneesmiddel variëren als een functie van
innametijdstip.

Absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie kunnen beïnvloed/gereguleerd
worden door de circadiane klok, waardoor tamoxifen plasma farmacokinetiek kan
variëren met de tijd en afhankelijk kan zijn van innametijdstip van de
tamoxifen (inname in de morgen versus inname in de avond). Om deze reden willen
we de invloed van het circadiane ritme op de farmacokinetiek van tamoxifen en
de metabolieten onderzoeken.

Diurnale variaties in estradiol concentraties zijn waargenomen in
premenopauzale vrouwen. In het geval van fluctuaties in oestrogeen levels
gedurende de dag kan dit gevolg hebben voor de behandeling met tamoxifen. Om
diurnale variatie in oestrogeen concentraties te onderzoeken worden plasma
concentraties van dit hormoon bepaald op drie tijdspunten op een dag.

Amendement:
De invloed van circadiane ritmes op de farmacokinetiek van tamoxifen is
onderzocht in muizen. Resultaten van deze preklinische studie, waarin 6
verschillende tijdstippen (8.00, 12.00, 16.00, 20.00, 0.00 en 4.00 uur) van
tamoxifen toediening zijn onderzocht op de farmacokinetiek van tamoxifen en de
metabolieten, suggereren circadiane veranderingen in farmacokinetiek van
tamoxifen. Een verschil van 34% in tamoxifen AUC werd gevonden tussen de
tijdstippen 08.00 uur en 20.00 uur van tamoxifen toediening. Echter de hoogste
concentraties werden gevonden na toediening van tamoxifen om 0.00 uur. Door
deze resultaten te vertalen naar mensen is het mogelijk dat de spiegels van
tamoxifen en de actieve metabolieten hoger zijn na inname van tamoxifen in de
middag (13.00 uur). Om te onderzoeken of er verschillen zijn in farmacokinetiek
tijdens inname van tamoxifen in de ochtend (08.00 uur), middag (13.00 uur) en
avond (20.00 uur), zal er in de studie een extra (te onderzoeken) tijdstip van
inname worden opgenomen (13.00 uur).

Bepalen van de inlvoed van inname in de ochtend versus inname in de avond op de
farmacokinetiek van tamoxifen en de metabolieten.

Amendement: Bepalen van de invloed van innametijdstip (ochtend (08.00 uur),
middag (13.00 uur) en avond (20.00 uur)) op de farmacokinetiek van tamoxifen en
de metabolieten.

Dit is een studie naar de invloed van ochtend versus avond inname van tamoxifen
op de farmacokinetiek van tamoxifen. Patiënten die behandeld worden met
tamoxifen in een dosering van 20 of 40 mg zullen geincludeerd worden in de
studie; 9 patiënten die tamoxifen in de ochtend innemen (groep 1) en 9
patiënten die tamoxifen in de avond innemen (groep 2). Voor het eerste
studiedoel zal het volgende studieplan worden uitgevoerd. In groep 1 zullen de
patiënten de tamoxifen in de ochtend innemen (+/- 8 uur) gedurende tenminste 4
weken. Patiënten zullen opgenomen worden gedurende 24 uur en PK samples zullen
afgenomen worden. Dan zullen de patienten switchen naar inname van de tamoxifen
in de avond. Tijdens de tweede periode van de studie zal tamoxifen in de avond
ingenomen worden (+/- 20.00 uur) gedurende tenminste 4 weken en ondergaan de
patienten een tweede opname met afname van verschillende PK-samples. Patienten
in groep 2 zullen dezelfde opnames met PK afnames ondergaan, alleen in de
omgekeerde volgorde; eerst tijdens tamoxifen inname in de avond (+/- 20.00 uur
voor tenminste 4 weken) en een tweede periode na tamoxifen inname in de ochtend
(+/- 8.00 uur voor tenminste 4 weken).

Amendement:
Patiënten die al in de studie zijn geincludeerd (en twee farmacokinetiek
perioden hebben ondergaan) zullen gevraagd worden om nog een derde periode te
ondergaan voor afname van verschillende PK-samples na inname van tamoxifen in
de middag (13.00 uur) gedurende tenminste 4 weken. Na de periode van inname van
tamoxifen in de ochtend/avond, afhankelijk van de groep, zullen patiënten
switchen naar inname van tamoxifen in de middag (+/- 13.00 uur voor tenminste 4
weken) en ondergaan een derde opname met afname van verschillende PK-samples.
Echter, na deelname aan de studie zijn er een aantal patiënten gestopt met
tamoxifen (door het beëindigen van de therapie van 2,5 jaar). Daarnaast zijn er
mogelijk een aantal patiënten die niet verder willen deelnemen aan de studie
voor een derde opname met afname van verschillende PK-samples. Om toch
uiteindelijk de farmacokinetische resultaten van 18 patienten te verkrijgen,
die drie perioden van verschillende tijdstippen van inname hebben afgerond
gevolgd door opname met afname van verschillende PK-samples, zullen een aantal
nieuwe patienten geincludeerd moeten worden in de studie (naast de al 18
geïncludeerde patiënten). Voor deelname aan de derde periode van de studie
(tamoxifen inname in de middag en afnemen PK-samples) dient de patient een
(additionale) PIF getekend te hebben (PIF (amendement), versie 4). Nieuw
geincludeerde patienten dienen deze PIF ook te tekenen.

PK-samples zullen ook gebruikt worden voor het bepalen van de 4β-
hydroxycholesterol/holesterol ratio (endogene CYP3A4/5 marker).

Voor het secundaire studiedoel zullen patienten gevolgd worden tijdens de
studieperiode. Aan het begin van de studie en op PK-dagen zullen bijwerkingen
bijgehouden worden. Daarnaast zullen bijwerkingen door de patient bijgehouden
worden in een dagboek. Verschillen in bijwerkingen zullen mogelijk bepaald
worden.

Voor het bepalen van het 'chronotype' van een patient (bepalen of iemand een
ochtend of een avond persoon is) zal de patient gevraagd worden om een korte
vragenlijst in te vullen (met 5 vragen).

Voor het bepalen van diurnale variaties in oestrogen concentraties worden
plasma concentraties van dit hormoon bepaald op drie tijdspunten gedurende een
dag. Aangezien estradiol concentraties bleken te pieken in de ochtend (~8 uur)
en dal spiegels werden gezien laat in de middag/avond zullen estogen
concentraties bepaald worden in de ochtend (8.00 uur), middag (16.00 uur),
avond (20.00 uur) en nacht (04.00 uur).

Patienten zullen switchen van tamoxifen inname in de ochtend naar inname in de avond of van tamoxifen inname in de avond naar inname in de ochtend. Amendement: Patienten zullen voor een tweede keer switchen van tamoxifen inname in de ochtend of avond naar inname in de middag.

Patienten lopen alleen risico op complicaties gerelateerd aan bloedafname.
Echter, bloedsamples zullen afgenomen worden door deskundig personeel. In het
geval er een significant verschillende endoxifen blootstelling gevonden wordt
tijdens inname in de ochtend, middag of avond kan er mogelijk een advies
worden gegeven over tijdstip van tamoxifen inname. Dit kan bijdragen aan het
optimaliseren van de tamoxifen behandeling.