Mitochondriële disfunctie in skelet spier van mens:
het relateren van macroscopische in vivo observaties aan begrip van de mechanismen op moleculair niveau

Mitochondriele dysfunctie in skeletspier is in verband gebracht met metabole
ziektes zoals type 2 diabetes, maar ook het verouderingsproces. Wij willen
onderzoeken wat op moleculair niveau dit verschil in mitochondriele functie
veroorzaakt. Hierbij willen we verschillende groepen patienten en proefpersonen
vergelijken, namelijk, mitochondriele myopathie, type 2 diabetes, ouderen met
inactieve levensstijl, ouderen met actieve levensstijl en gezonde controle
personen. Op dit moment is het mogelijk om mitochondrial functie in vivo te
meten door middel van 31P MRS. Verschillen in de moleculaire samenstelling van
de mitochondria kunnen worden bepaald door analyse van spierbiopten. Wat op dit
moment nog niet duidelijk is, is wat de relatie is tussen de veranderingen in
moleculaire samenstelling van de mitochondria en het functioneren van deze
organellen zoals in vivo gemeten. Om meer inzicht te krijgen in deze relatie is
op de Technische Universiteit Eindhoven een computermodel van
skeletspiermetabolisme ontwikkeld. In dit onderzoek willen we dit model gaan
gebruiken om de relatie tussen in vivo gemeten mitochondriele disfunctie aan de
oorzaken op molulair niveau. Door het combineren van het wiskundig model en een
uitgebreide nieuwe dataset verwachten wij dat we nieuw inzicht kunnen krijgen
in de oorzaak van mitochondriele disfunctie in type 2 diabetes en veroudering.

Het belangrijkste doel van de studie is het kwantificeren van mitochondriele
dysfunctie in vivo en veranderingen van de mitochondria op moleculair niveau.
Het wiskundig model zal worden gebruikt om de in vivo metingen en de analyse
van de moleculaire samenstelling van de mitochondria aan elkaar te relateren.
De simulaties van het model zullen de link vormen tussen de macroscopische in
vivo meting an de resultaten van de analyse van het spierbiopt.
Het tweede doel van dit onderzoek is om te testen of inname van 8.5mg/dag/kg
lichaamsgewicht inorganisch nitraat als toevoeging aan een normaal dieet het
zuurstof verbruik tijdens inspanning bij patienten met mitochondriele myopathie
kan verlagen.

case - control studie

Proefpersonen zullen Máxima Medical Center, Erasmus Medical Center or Eindhoven
University of Technology 3 of 4 keer bezoeken in een periode van 3 of 4 weken.
Tijdens deze bezoeken zullen de proefpersonen een VO2max test op een
gecalibreerde fietsergometer ondergaan, tweemaal een inspanningstest in een MRI
scanner, afname van een bloedsample in gevaste toestand, en afname van een
spierbiopsy. Daarnaast zullen alle proefpersonen gevraagd worden een
vragenlijst in te vullen om hun dagelijkse activiteit te quantificeren.
De VO2max test en het afnemen van een bloedsample zijn routine handelingen in
de kliniek en de risico's van deze metingen worden laag ingeschat. 31P MRS
specotroscopy wordt minder frequent toegepast, maar de risico's op complicaties
tijdens het gebruik van deze technologie zijn ook zeer laag. Het afnemen van
een spierbiopt van in sommige gevallen pijnlijk zijn. Infecties en bloedingen
achteraf kunnen optreden, maar dit vindt slechts zelden plaats.
De mitochondriele myopathie patienten en gezonde controles zullen 8 dagen
inorganisch nitraat innemen als voedingssupplement en zullen de kliniek op 3
extra dagen bezoeken voor 2 extra inspanningstesten op de hometrainer
(50%Wmax), een inspanningstest in de MRI scanner en de afname van een
spierbiopt. Het innemen van 8.5 mg/kg body wt/dag innorganisch nitraat is in
een tiental andere studies ook al gedaan en is gelijk aan de hoeveelheid
nitraat die een persoon binnenkrijgt nij een grote protie spinazie of rode
bieten. Het risico op complicaties ten gevolg van de inname van de beoogde
dosis inorganisch nitraat wordt dus zeer laag ingeschat.